Kinomprofiling von Tyrosinkinasen in HNSCC identifiziert Kinasen der Src-Familie als hoch aktiviert

Hintergrund:

Jedes Jahr erkranken weltweit etwa 400.000 Patienten an HNSCC. Trotz unterschiedlicher Therapieoptionen wie Operation, Radio-/Chemotherapie und Targettherapie mit Cetuximab sind die Überlebensraten niedrig. Für Targettherapien, die hyperaktivierte Kinasen hemmen sollen, ist das Haupthindernis die Heterogenität von HNSCC, die bisher nur im Hinblick auf Genmutation und mRNA-Expression charakterisiert wurde. Die systematische Charakterisierung des Kinaseaktivitätssprofils fehlt jedoch noch, obwohl dies der wesentliche Parameter für Therapiestrategien mit Kinasehemmern ist.

Methoden:

Es wurden Kinom-Analysen zur Ermittlung der Aktivität von Tyrosinkinasen im Tumorgewebe und korrespondierendem Normalgewebe von 16 HPV(-)-HNSCC-Patienten mit einem Phospho-Peptid-Microarray-System (PamStation®12) durchgeführt. Die Ergebnisse wurden durch direkte Methoden wie Western Blot validiert.

Ergebnisse:

Insgesamt zeigten Tumorproben eine höhere Aktivität der Tyrosinkinasen im Vergleich zum entsprechenden Normalgewebe. Weitere Analysen identifizierten Kinasen der Src-Familie, die in mehr als der Hälfte der Tumore hoch aktiviert waren. Die erhöhte Src-Aktivität wurde durch Western Blot und SH2-Profiling bestätigt. Darüber hinaus bestätigten In-vitro-Tests mit Src-spezifischen und Nicht-Src-Inhibitoren eine erhöhte Src-Aktivität in Tumorproben und weisen auf die mögliche Verwendung der PamStation®12 hin, das Ansprechen auf Targettherapeutika vorherzusagen.

Schlussfolgerung:

Durch die Durchführung von Kinom-Analysen mit der PamStation®12 konnten Kinasen der Sr-Familie identifiziert werden, die in HNSCC hochreguliert waren. Diese Ergebnisse geben neue Einblicke in die Biologie von HNSCC, identifizieren aber auch Src als neues potenzielles Ziel für die Präzisionstherapie von HNSCC.

Publication History

Publication Date:
18 April 2018 (online)