Psoriasis-Medikament, Dimethylfumarat, bremst Wachstum und Metastasierung von Kolonkarzinomzellen

Hintergrund:

Das Kolonkarzinom gehört zu den fünf häufigsten Krebserkrankungen und zeichnet sich durch besonders aggressive Metastasierungen aus, die dann zum Tod des Patienten führen können. Des Weiteren beruht die Malignität des Kolonkarzinoms darauf, dass die Krebszellen nicht mehr auf Signale reagieren, die den programmierten Zelltod, die Apoptose, auslösen. Das macht die Behandlung dieser Tumoren besonders schwierig, denn die Wirkung der meisten Krebsmedikamente beruht gerade darauf, Apoptose auszulösen.

In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Dimethylfumarat (DMF), das für die Therapie der Psoriasis schon seit langer Zeit zugelassen und nun auch seit kurzem als Tecfidera® zur Behandlung von Multipler Sklerose klinisch im Einsatz ist, in Apoptose resistenten Lymphomen Zelltod induziert und Metastasierung unterbinden kann (Nicolay et al. Blood 2016). Wir konnten den molekularen Wirkmechanismus im Detail aufklären (Schroeder et al. Sci Rep. 2017) und zeigen, dass DMF ein indirekter nicht toxischer Inhibitor des Transkriptionsfaktors NF-kappaB ist. Zurzeit übertragen wir diese vielversprechenden Daten auf das Kolonkarzinom und hoffen somit neue Therapieoptionen zu entwickeln.

Methoden:

Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Kolonkarzinom Ziellinien verwendet und Zelltod mittels fluoreszenzbasierten Methoden (FACS-Analyse) ermittelt. Das Migrationsverhalten der Zellen in vitro wurde sowohl in einem Wundheilungs-Assay (Gap Closure Migration Assay), als auch in 3D Matrigel Migrations-Assays bestimmt. Das Invasionsvermögen der Tumorzellen wurde in Boyden Chamber Analysen gemessen.

Ergebnisse:

In der vorliegenden Arbeit zeigen wir, dass die Kolonkarzinomzelllinien HCT15 und HCT116 sensitive für DMF induzierte Apoptose sind. Beide Zelllinien wurden mit 25 – 100µM DMF für 24h behandelt. Apoptose wurde mittels AnnexinV/7AAD-Färbung bestimmt. Um die Migration der Zellen zu untersuchen wurden diese mit 50µM DMF inkubiert und um Zelltod zu verhindern parallel mit dem Pan-Caspase-Inhibitor zVAD (35µM) behandelt. Die Migration wurde sowohl in einem Wundheilungs-Assay als auch in einem 3D Matrigel Migrations-Assay untersucht. Beide Analysen belegen, dass die Migration der Tumorzellen um nahezu 100% unterbunden wurde. Auch das Invasionsvermögen wurde analysiert. Hierzu mussten die Tumorzellen eine Matrigel-Matrix durchwandern (Boyden Chamber Analyse). Die Zellen wurden wieder mit 50µM DMF behandelt und Apoptoseinduktion mit zVAD blockiert. Auch hier wurde das Invasionsvermögen deutlich inhibiert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass DMF Zelltod in Kolonkarzinomzelllinien induziert und die Fähigkeit zur Metastasierung stark einschränkt. Daher stellt DMF einen möglichen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Kolonkarzinomen dar.