Der Prostaglandin E2 Rezeptor 3 (EP3) stimuliert die Proliferation von Cervixkarzinomzellen in vitro durch das Plasminogen-Aktivator-System

Hintergrund:

Der Prostaglandin EP3 Rezeptor ist ein unabhängiger negativer Prognostikator für das Überleben von Zervixkarzinompatientinnen. Das Plasminogen Aktivator System spielt eine große Rolle bei der Induktion der Tumor-assoziierten Proteolyse, der Degradation der extrazellulären Matrix und der Tumorzellinvasion. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Analyse des EP3 Signaltransduktionsweges in Abhängigkeit zum Plasminogen-Aktivator-System.

Methods:

Die beiden humanen Zervixkarzinomzelllinien CaSki und Hela wurden als Modelsystem für die Untersuchung der EP3-Signaltransduktionskaskade in Tumorzellen genutzt. Die Proliferation der Zellen wurde mit dem 5-bromo-2'-deoxy-uridine (BrdU)-Test analysiert und die Migration der Zellen wurde mithilfe eines „wound healing assay“ untersucht. Die Hauptproteine des EP3 Signalweges und des Plasminogen-Aktivator Systems wurden mithilfe von Western Blots und mit ELISA analysiert. Die Expression des Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (uPAR) in 250 Zervixkarzinomfällen wurde mithilfe der Immunohistochemie analysiert.

Ergebnisse:

Der EP3 Agonist (Sulproston) erhöht die Proliferation und Migration von CaSki und von Hela Zellen in vitro. Die Expression von pERK1/2 wurde ebenfalls durch Sulproston hochreguliert und durch den EP3 Antagonisten (L-798,106) inhibiert. ERK1/2 ist ein Faktor für die Genexpression des Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1). Sulproston erhöht PAI-1 im Zellkulturmedium von CaSki und Hela Zellen. Die Expression von uPAR war durch L-798,106 in CaSki Zellen inhibiert. In Patienten mit FIGO III und IV Stadien und geringer Expression von uPAR war das Überleben signifikant verbessert.

Schlussfolgerung:

Der EP3 Rezeptor reguliert die Zellproliferation und Migration durch die Modulation des Pasminogen-Aktivierungsweges in humanen Zervixkarzinomzellen. Die Überexpression von uPAR in Zervixkarzinompatientinnen mit fortgeschrittenem Staging (FIGO III/IV) ist mit einem schlechten Gesamtüberleben verbunden. Der EP3 Antagonist L-798,106 könnte ein interessantes Agens für die Behandlung von Zervixkarzinompatientinnen darstellen.

^*gleichberechtigte Co-Letztautoren für diese Studie.