Humanpharmakologische Untersuchungen von rekombinantem Hirudin (HBW 023)

Zusammenfassung

Rekombinantes Hirudin (HBW 023) wurde in Dosierungen von 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht intravenös bei 40 gesunden Freiwilligen auf Toleranz, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik hin untersucht. Bei klinischen, ophthalmoskopischen, klinisch-chemischen und hämatologischen sowie EKG-Untersuchungen ergaben sich keine Hinweise auf Unverträglichkeit. Antikörper gegen Hirudin oder verunreinigende Hefeproteine konnten bei mehrfachen Untersuchungen nach Gabe von Hirudin nicht nachgewiesen werden. Hirudin zeigte eine lineare Kinetik mit dosisproportionalem Anstieg von C_max und AUC. Die Eliminationshalbwertszeit lag bei etwa einer Stunde, die totale Clearance bei etwa 200 ml/min, die renale Clearance bei 90 ml/min. 50% der gegebenen Dosis wurden als Hirudin im Urin wiedergefunden. Hirudin bewirkte eine plasmaspiegelabhängige Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit.

• LITERATUR

• 1 Markwardt F. Die Isolierung und chemische Charakterisierung des Hirudins. Z physiol Chem 1957; 308: 147-56.
• 2 Markwardt F. Untersuchungen über Hirudin. Die Naturwissenschaften 1955; 42: 537-8.
• 3 Markwardt F. Versuche zur pharmakologischen Charakterisierung des Hirudins. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch exp Path u Pharmak 1958; 234: 516-29.
• 4 Fenton JW, Landis BH, Walz DA, Bing DH, Feinman RD, Zabinski MP, Sonder SA, Berliner LJ, Finlyson JS. Human thrombin: preparative evaluation, structural properties, and enzymatic specificity. In: Bing DH. (ed). The chemistry and physiology of human plasma proteins. New York: Pergamon Press; 1979: 151-83.
• 5 Stone SR, Hofsteenge J. Kinetics of inhibition of thrombin by hirudin. Biochemistry 1986; 25: 4622-8.
• 6 Dodt J, Kohler S, Baici A. Interaction of site specific hirudin variants with a-thrombin. FEBS letters 1988; 229: 87-90.
• 7 Markwardt F, Landmann H. Blutgerinnungshemmende Proteine, Peptide und Aminosäurederivate. In: Markwardt F. (ed). Handbuch der experimentellen Pharmakologie. Vol. 27. Berlin, Heidelberg: Springer; 1971: 76-142.
• 8 Tripier D. Hirudin: a family of iso-proteins, isolation and sequence determination of new hirudins. Folia Haematol 1988; 115: 30-5.
• 9 Scharf M, Engels J, Tripier D. Primary structures of new ‘isohirudins’. FEBS letters 1989; 255: 105-10.
• 10 Markwardt F, Walsmann P. Die Reaktion zwischen Hirudin und Thrombin. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem 1958; 312: 86-98.
• 11 Markwardt F. Development of hirudin as an antithrombotic agent. Semin Thromb Hemost 1989; 15: 269-82.
• 12 Markwardt F. Past, present and future of hirudin. Haemostasis 1991; 21 (suppl 1): 11-26.
• 13 Markwardt F, Nowak G, Stürzebecher J, Vogel G. Clinico-pharmacological studies with recombinant hirudin. Thromb Res 1988; 52: 393-400.
• 14 Blackwell B. For the first time in man. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 812-23.
• 15 Griessbach U, Stürzebecher J, Markwardt F. Assay of hirudin in plasma using a chromogenic thrombin substrate. Thromb Res 1985; 37: 347-50.
• 16 Meyer BH, Luus HG, Müller FO, Badenhorst PN, Röthig H-J. The pharmacology of recombinant hirudin, a new anticoagulant. SAMJ 1990; 78: 268-70.
• 17 Markwardt F, Nowak G, Stürzebecher J, Griessbach U, Walsmann P, Vogel G. Pharmacokinetics and anticoagulant effect of hirudin in man. Thromb Haemost 1984; 52: 160-3.
• 18 Bichler J, Fichtl B, Siebeck M, Fritz H. Pharmacokinetics and parmacodynamics of hirudin in man after single subcutaneous and intravenous bolus administration. Arzneimittelforschung 1988; 38: 704-10.
• 19 Markwardt F, Nowak G, Stürzebecher J, Walsmann P. Studies on the pharmacokinetics of hirudin. Biomed Biochim Acta 1987; 46: 237-44.
• 20 Albada H, Nieuwenhuis HK, Sixma JJ. Pharmacokinetics of standard and low molecular weight heparin. In: Lane DA, Lindahl U. (eds). Heparin, Chemical and Biological Properties. Clinical Applications. London: Edward Arnold; 1988: 417-32.