Hamostaseologie 1992; 12(03): 107-115
DOI: 10.1055/s-0038-1660325
Übersichtsarbeit/Review Articles
Schattauer GmbH

Thrombosen bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie

unter besonderer Berücksichtigung der Asparaginase-Therapie
A. H. Sutor
1   Universitätsklinik Freiburg
,
J. Ritter
2   Zentrum für Kinderheilkunde Münster
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
26 June 2018 (online)

Zusammenfassung

Während der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter kommen Blutungs- und/oder Thrombosekomplikationen in einer Häufigkeit von 1-3% vor. Veränderungen von Gerinnungsparametern treten bei fast allen Patienten auf, wofür Glukokortikoide (GC) und Coli-Asparaginase (Coli-ASP) verantwortlich sind. Während GC zum graduellen Abfall von Fibrinogen und graduellen Anstieg von AT III und Protein C führen, kommt es unter Coli-ASP zum schnellen Abfall von Plasminogen, AT III und Protein C und zum weiteren Abfall von Fibrinogen. Die Resultante aus den unterschiedlichen Alterationen ist im einzelnen nicht vorhersehbar. Diese Veränderungen normalisieren sich nach Absetzen von GC und Coli-ASP. Blutungs- und/oder Thrombosekomplikationen sind selten. Sie werden u.a. während der gemeinsamen GC-Coli-ASP-Behandlungsphase beobachtet und scheinen nach einer gemeinsamen Therapiedauer von 2-3 Wochen gehäuft vorzukommen. Unter Erwinia-Asparaginase wurden die Gerinnungsveränderungen nicht beobachtet.

Als prophylaktische Maßnahme sollte die Entkoppelung von GC und Coli-ASP diskutiert werden sowie der Ersatz von Coli-ASP durch Erwinia-ASP. Die Wirksamkeit einer Substitution der abgefallenen anti- oder prokoagulatorischen Hämostasefaktoren ist nicht erwiesen.

 
  • LITERATUR

  • 1 Al-Mondhiri H. Hypofibrinogenemia associated with vincristine and prednisone therapy in lymphoblastic leukemia. Cancer 1975; 35: 144-7.
  • 2 Andrew M, Mitchell L, Gee S, Ofosu F. α2-acroglobulin is an important inhibitor of thrombin in children receiving L-asparaginase. Pediatr Res 1990; 27: 138 a.
  • 3 Barbui T, Rodeghiero F, Meli S, Dini E. Fatal pulmonary embolism and antithrombin III deficiency in adult lymphoblastic leukemia during L-asparaginase therapy. Acta Haematol 1983; 69: 188-91.
  • 4 Bauer KA, Teitel JM, Rosenberg RD. Lasparaginase induced antithrombin III deficiency: Evidence against the production of hypercoagulable state. Thromb Res 1983; 29: 437-42.
  • 5 Bezeaud A, Drouet L, Leverger G, Griffin JH, Guillin M-C. Effect of L-asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia on plasma vitamin K-dependent coagulation factors and inhibitors. J Pediatr 1986; 108: 698-701.
  • 6 Brückmann Ch, Graubner U, Auberger K, Haas RJ. Pathologische Gerinnungsparameter unter Asparaginase-Therapie. Eine Indikation zur therapeutischen Intervention? Persönliche Mitteilung. Vortrag bei der Tagung der pädiatrischen GTH-Arbeitsgruppe in Münster. Dez 1991
  • 7 Buchanan H. Hematologic supportive care. Asparaginase. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology. Pizzo PA, Poplack DG. (eds). Philadelphia: Lippincott; 1989: 831.
  • 8 Cairo MS, Lazarus K, Gilmore RL, Baehner RL. Intracranial hemorrhage and focal seizures secondary to use of L-asparaginase during induction therapy of acute lymphocytic leukemia. J Pediatr 1980; 97: 829-33.
  • 9 Casonato A, Lazzaro AR, Rosolen A, Girolami A. Factor VIII/von Willebrand factor abnormalities during L-asparaginase treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. Acta Haematol 1988; 80: 190-3.
  • 10 Chesney CM, Pui CH, Weed J, Jackson CW. Apparent role of factor VII complex in thrombosis during asparaginase prednisone vincristin therapy for childhood leukemia. Thromb Haemostas 1985; 54: 139.
  • 11 Clavell LA, Gelber RD, Cohen JH, Hitchcock-Bryan S, Cassady JR, Tarbell NJ, Blattner SR, Tantravahi R, Leavitt P, Sallan SE. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986; 315: 657-63.
  • 12 Conard J, Horrelou MH, van Dreden P, Potevin F, Zittoun R, Samama MH. Decrease in protein C in L-asparaginasetreated patients. Br J Haematol 1985; 59: 725-41.
  • 13 Eden OB, Shaw MP, Lilleyman JS, Richards S. Non-randomised study comparing toxicity of Escherichia coli and Erwinia asparaginase in children with leukaemia. Med Pediatr Oncol 1990; 18: 497-502.
  • 14 Eguiguren JM, Pui C-H. Bone marrow necrosis and thrombotic complication in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1992; 20: 58-60.
  • 15 Fellin FM, Barsigian C, Martinez J, Base W. Einfluß von Zytostatika auf das Gerinnungssystem. Hämostaseologie 1988; 08: 18-26.
  • 16 Fischer M, Lechner K, Hinterberger W, Niessner H, Pabinger I, Dudczak R, Neumann E, Korninger C, Deutsch E. Deficiency of fibrinogen and factor VII following treatment of severe aplastic anaemia with antithymocyte globulin and high-dose methylprednisolone. Scand J Haematol 1985; 34: 312-6.
  • 17 Gadner H, Riehm H. Veränderungen der Hämostase während der Induktionstherapie akuter lymphoblastischer Leukämien im Kindesalter. In: Erworbene Gerinnungsstörungen im Kindesalter. Göbel U. (Hrsg). Bücherei des Pädiaters; 1977. 78 130-9.
  • 18 Göbel U, Jürgens H, von Kries R, Schlenker M, Wahn V. L-asparaginase induced antithrombin III and antiplasmin deficiency and hypofibrinogenaemia in children with ALL during induction therapy. Eur J Cancer Oncol 1982; 18: 1057 (abstr).
  • 19 Göbel U. Gerinnungsbefunde unter Asparaginase-Therapie. Vortrag beim Int. Symposium »Erwinase in der Leukämie-Behandlung« in Frankfurt. Nov 1986
  • 20 Gugliotta L, D’Angelo A, Belmonte MM, Vigano’d’Angelo S, Colombo G, Catani L, Gianni L, Lauria F, Tura S. Hypercoagulability during L-asparaginase treatment: The effect of antithrombin III supplementation in vivo. Br J Haematol 1990; 74: 465-70.
  • 21 Gugliotta L. et al. L-asparaginase and hemostasis: A Gimema retrospective study on the incidence of thrombosis and haemorrhage in ALL patients. Thromb Haemostas 1991; 65: 1021 (abstract).
  • 22 Hanada T, Horigome Y, Inudoh M, Takita H. Osteonecrosis of vertebrae in a child with acute lymphocytic leukemia during Lasparaginase therapy. Eur J Pediatr 1989; 149: 162-3.
  • 23 Homans AC, Rybak ME, Baglini RL, Tiarks C, Steiner ME, Forman EN. Effect of L-asparaginase administration on coagulation and platelet function in children with leukemia. J Clin Oncol 1987; 05: 811-7.
  • 24 Just C, Jürgens H, von Kries R, Göbel U. Untersuchungen zur Wirkung von L-Asparaginase auf die Hämostase bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie. In: Rationelle Therapie und Diagnose von hämorrhagischen und thrombophilen Diathesen. Wenzel E. et al. (Hrsg). 1986; 05: 18-21.
  • 25 Kucuk O, Kwaan HC, Gunnar W, Vazquez RM. Thromboembolie complications associated with L-asparaginase therapy. Cancer 1985; 55: 702-6.
  • 26 Legnani C, Palareti G, Pression A, Poggi M, Vecchi V, Bianchini B, Coccheri S. Intravascular coagulation phenomena associated with prevalent fall in fibrinogen and plasminogen during L-asparaginase treatment in leukemic children. Haemostasis 1988; 18: 179-86.
  • 27 Lechner K, Jantsch Ch. Medikamentös ausgelöste Thrombophilie. In: Thrombophilie. XVIII. Hamburger Symposion über Blutgerinnung. Marx R, Thies HA. (Hrsg). Grenzach-Wyhlen: Editiones Roche; 1975: 185-90.
  • 28 Marraro G, Uderzo C, Marchi P, Castagnini G, Vaj PL, Masera G. Acute respiratory failure and pulmonary thrombosis in leukemic children. Cancer 1991; 67: 696-702.
  • 29 Marwaha N, Marwaha RK, Sarode R, Kaur S, Ghosch K, Garewal G, Mohanty D. Acquired hemostatic defects during L-asparaginase therapy. Indian J Pediatr 1986; 23: 509-13.
  • 30 O’Meara A, Daly M, Hallinan FH. Increased antithrombin III concentration in children with acute lymphatic leukaemia receiving L-asparaginase therapy. Med Pediatr Oncol 1988; 16: 169-74.
  • 31 Mielot F, Danel P, Boyer C, Coulombei L, Dommergues JP, Tchernia G, Larrieu MJ. Deficits acquis en antithrombine III et en proteine C au cours du traitement par la Lasparaginase. Arch Fr Pediatr 1987; 44: 161-5.
  • 32 Miniero R, Pastore G, Saraco P, Messina M, Lange MM, Fiandino G, Iannacci L, Madon E. Hemostatic changes in children with acute lymphoblastic leukemia treated according to two different L-asparaginase schedules. Am J Pediatr Hematol/Oncol 1986; 08: 116-20.
  • 33 Miniero R, Saracco P, Einaudi S, Garofalo F, Lange MM, Madon E. L-asparaginaseinduced coagulopathy in children with acute lymphoblastic leukaemia. Drugs Exp Clin Res 1987; 13: 377-9.
  • 34 Mitchell L, Hoogendoorn H, Ofosu F, Frewin L, Giles A, Andrew M. Increased endogenous thrombin generation in children with ALL: Risk of thrombotic complications in asparaginase induced antithrombin III deficiency. Thromb Haemostase 1991; 65: 1055 (abstract).
  • 35 Muntean W. Hemorrhagic complications of L-asparaginase therapy (letter).. J Pediatr 1983; 102: 483.
  • 36 Ollenschläger G, Roth E, Linkesch W, Jansen S, Simmel A, Mödder B. Asparaginase-induced derangements of glutamine metabolism: The pathogenetic basis for some drug-related side-effects. Eur J Clin Invest 1988; 18: 512-6.
  • 37 Ott N, Ramsay NKC, Priest JR, Lipton M, Pui C-H-, Steinherz P, Nesbit ME. Sequelae of thrombotic or hemorrhagic complications following L-asparaginase therapy for childhoood lymphoblastic leukemia. Am J Pediatr Hematol/Oncol 1988; 10: 191-5.
  • 38 Pabinger-Fasching I, Lechner K, Niessner H, Bettelheim P, Neumann E, Hinterberger W, Dudczak R. Severely reduced fibrinogen levels in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphatic blast crisis (CML-BC) on prednisone (P)vincristine (V)-therapy. Blut 1984; 49: 232 (Abstract).
  • 39 Pabinger I, Lechner K. Acquired protein C and protein S deficiency. In: Protein C and Related Proteins. Bertina RM. (ed). Edinburgh: Churchill Livingstone. 1988: 221-5.
  • 40 Pitney WR, Phadke KP, Dean S. Antithrombin III deficiency during asparaginase therapy. Lancet I 1980; 493-4.
  • 41 Pralle, Schöndorf TH, Graubner M. Antithrombin III-Mangel unter L-Asparaginase-Therapie. In: Hämostase, Thrombophilie und Arteriosklerose. van de Loo J, Asbeck F. (Hrsg). Stuttgart. New York: Schattauer; 1982: 348-51.
  • 42 Priest JR, Ramsay NKC, Latchaw RE, Lockman LA, Hasegawa DK, Coates TD, Coccia PF, Edson JR, Nesbit ME, Krivit W. Thrombotic and hemorrhagic strokes complicating early therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1980; 46: 1548-54.
  • 43 Priest JR, Ramsay NKC, Steinherz PG, Tubergen DG, Cairo MS, Sitarz AL, Bishop AJ, White L, Trigg MF, Levitt CJ, Cich JA, Coccia PF. A syndrome of thrombosis and hemorrhage complicating L-asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1982a 100: 984-9.
  • 44 Priest JR, Ramsay NKC, Bennett AJ, Krivit W, Edson JR. The effect of L-asparaginase on antithrombin, plasminogen, and plasma coagulation during therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1982b 100: 990-5.
  • 45 Priest JR, Krivit JR, Edson R. Reply to Letter to the Editor of Muntean. J Pediatr 1983; 102: 483-4.
  • 46 Pui C-H, Chesney CM, Weed J, Jackson CW. Altered von Willebrand factor molecule in children with thrombosis following asparaginase-prednisone-vincristine therapy for leukemia. J Clin Oncol 1985; 03: 1266-72.
  • 47 Pui C-H, Chesney CM, Bergum PW, Jackson CW, Rapaport SI. Lack of pathogenic role of proteins C and S in thrombosis associated with asparaginase-prednisonevincristine therapy for leukaemia. Br J Haematol 1986; 64: 283-90.
  • 48 Ramsay NKC, Coccia PF, Krivit W, Nesbit ME, Edson JR. The effect of L-asparaginase on plasma coagulation factors in acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1977; 40: 1398-401.
  • 49 Ranft K, Hammer E, Imhof W, Prager P. Überwachung der Therapie mit L-Asparaginase. Fortschr Med 1985; 103: 999-1003.
  • 50 Rasche H, Diekamp U. Die Therapie zytostatikabedingter Hämostasestörungen. Hämostaseologie 1988; 08: 27-33.
  • 51 Reitz M, Witzke G, Egbring R, Gutjahr P. Coagulation factors and proteinase inhibitors in the plasma of children with acute lymphoblastic leukoses. Behaviour before and during treatment according to protocol I of the cooperative leukemia study COALL-80. Klin Wochenschr 1984; 62: 1165-9.
  • 52 Ridgway D, Neerhout RC, Bleyer A. Attenuation of asparaginase-induced hyperglycemia after substitution of the Erwinia carotovora for the Escherichia coli enzyme preparation. Cancer 1989; 63: 561-3.
  • 53 Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Fibrinopeptide A changes during remission induction treatment with L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: Evidence for activation of blood coagulation. Thromb Res 1990; 57: 31-8.
  • 54 Saito M, Asakura H, Jokaji H, Uotani C, Kumabashiri I, Ito K, Matsuda T. Changes in hemostatic and fibrinolytic proteins in patients receiving L-asparaginase therapy. Am J Hematol 1989; 32: 20-3.
  • 55 Schick RM, Jolesz F, Barnes PD, Macklis JD. MR diagnosis of durai venous sinus thrombosis complicating L-asparaginase therapy. Comput Med Imaging Graph 1989; 13: 319-27.
  • 56 Schöndorf TH. Blutungen und Thrombosen bei Asparaginase-Therapie. In: Blutgerinnung und Onkologie. Tilsner V, Matthias FR. (Hrsg). Basel: Editiones Roche; 1989: 77-82.
  • 57 Semeraro N, Montemurro P, Giordano P, Schettini F, Santoro N, DeMattia D, Giordano D, Conese M, Colucci M. Unbalanced coagulation-fibrinolysis potential during Lasparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukaemia. Thromb Haemostas 1990; 64: 38-40.
  • 58 Shapiro RS, Gerrard JM, Ramsay NK, Nesbit ME, Coccia PF, Stoddard SF, Plow EF, White JG, Krivit W. Selective deficiency in collagen-induced platelet aggregation during L-asparaginase therapy. Am J Pediatr Oncol 1980; 02: 207-12.
  • 59 Sunder-Plaßman G, Speiser W, Korninger C, Stain M, Bettelheim P, Pabinger-Fasching I, Lechner K. Disseminated intravascular coagulation and decrease in fibrinogen levels induced by vincristine/prednisolone therapy of lymphoid blast crisis of chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 1991; 62: 169-73.
  • 60 Sutor AH. Reduktion der Blutungsintensität durch Prednison. In: Blutgerinnung und Gefäßwand. Ludwig H, Genz HJ. (Hrsg). Stuttgart, New York: Schattauer; 1981: 229-34.
  • 61 Sutor AH, Wulff J, Ritter J, Pollmann H, Schellong G. Hämostase und Fibrinolyse bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter Analyse von lebensbedrohlichen Blutungen. Klin Pädiatr 1984; 196: 166-73.
  • 62 Sutor AH, Pollmann H, von Kries R, Creutzig U, Göbel U, Schellong G. Blutung bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter. In: Rationelle Therapie und Diagnose von hämorrhagischen und thrombophilen Diathesen. Wenzel E, Hellstern P, Morgenstern E, Köhler M, von Blohn G. (Hrsg). Stuttgart, New York: Schattauer; 1986: 8-12.
  • 63 Sutor AH. Hämostasestörungen bei akuten Leukämien im Kindesalter. In: Blutgerinnung und Onkologie. Tilsner V, Matthias FR. (Hrsg). Basel/Grenzach-Wyhlen: Editiones Roche; 1988: 65-75.
  • 64 Sutor AH, Niemeyer C, Sauter S, Witt I, Kaufmehl K, Rombach A, Brandis M. Gerinnungsveränderungen bei Behandlung mit den Protokollen ALL-BFM und NHLBFM-90. Klin Pädiatr. (im Druck).
  • 65 Urban Ch, Säger W-D. Intracranial bleeding during therapy with L-asparaginase in childhood acute lymphocytic leukemia. Eur J Pediatr 1981; 137: 323-7.
  • 66 Vigano’d’Angelo S, Gugliotta L, Belmonte MM, Cascione ML, Pattarani E, D’Angelo A. L-asparaginase treatment reduces the anticoagulant potential of the protein C system without affecting vitamin K-dependent carboxylation. Thromb Res 1990; 59: 985-94.
  • 67 De Vita VT, Heilman S, Rosenberg SA. Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott; 1989: 389.
  • 68 White L, Fishman LS, Shore N. Strokes and the neurotoxicity of L-asparaginase. J Pediatr 1981; 99: 168.
  • 69 Witt I. Untersuchungen von Gerinnungsproteinen bei Erwachsenen und Kindern unter Asparaginase-Therapie. In: Blutgerinnung und Onkologie. Tilsner V, Matthias FR. (Hrsg). Basel: Editiones Roche; 1989: 83-8.
  • 70 Zaunschirm A, Muntean W. Correction of hemostatic imbalances induced by L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1986; 03: 19-25.