Interaktionen von Thrombin-und Faktor-Xa-Inhibitoren mit GPIIb/IIIa-Antagonisten

Zusammenfassung

Für die Pathogenese thromboembolischer und vaskulärer Erkrankungen spielen sowohl aktivierte Gerinnungsfaktoren wie Thrombin und Faktor Xa als auch die Aktivierung von Plättchen eine entscheidende Rolle. In der Prophylaxe und/oder Therapie dieser Erkrankungen nehmen neue Plättchenfunktionshemmstoffe wie GPIIb/llla-Antagonisten ebenso wie neuentwickelte Inhibitoren von Gerinnungsenzymen wie Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren einen zentralen Platz ein. Es gibt Ansätze dafür, derartige Substanzen miteinander zu kombinieren, um synergistische Wirkungen zu erzielen und auf diese Weise den therapeutischen Effekt zu erhöhen. Bei einer Kombination von Wirkstoffen mit unterschiedlichen Angriffspunkten und Wirkungsmechanismen treten zahlreiche Interaktionen auf, die zu einer Verbesserung der Wirksamkeit führen, aber auch einen Anstieg unerwünschter Nebenwirkungen bedingen können. Bei gleichzeitiger Gabe von GPIIb/IIIa-Antagonisten und Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren wurde eine Potenzierung antikoagulatorischer und antithrombotischer Effekte sowie eine verstärkte Hemmung der Thrombinbildung beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen betrafen vor allem eine verstärkte Blutungsneigung bei Kombination von GPIIb/lla-Antagonisten mit Thrombininhibitoren.

Schlüsselwörter

Thrombininhibitoren - Faktor-Xa-Inhibitoren - GPIIb/IIIa-Antagonisten - antikoagulatorische Wirkung - Thrombinbildung

• Literatur

• 1 Ammar T, Scudder L.E, Coller B.S. In vitro effects of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist c7E3Fab on the activated clotting time. Circulation 1997; 95: 614-7.
• 2 Bernat A, Savi P, Lale A, Hoffmann P, Herbert J.M. The antithrombotic efficacy of the GP IIb/IIIa antagonist SR121787 is potentiated by antithrombin-dependent factor Xa inhibition without an increase in the bleeding risk in the rabbit. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 573-9.
• 3 Coller S. GPIIb/IIIa antagonists: pathophysiologic and therapeutic insights from studies of c7E3 Fab. Thromb Haemost 1997; 78: 730-5.
• 4 Darius H, Grosser T. Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten. Hämostaseologie 1998; 18: 171-9.
• 5 Hérault J.P, Peyron V, Savi P, Bernat A, Herbert J.M. Effect of SR 121566A, a potent GPIIb/IIIa antagonist on platelet-mediated thrombin generation in vitro and in vivo. Thromb Haemost 1998; 79: 383-8.
• 6 Imura Y, Stassen J.M, Vreys I, Lesaffre E, Gold H.K, Collen D. Synergistic antithrombotic properties of G4120, a RGD-contain-ing synthetic peptide, and argatroban, a synthetic thrombin inhibitor, in a hamster femoral vein platelet-rich thrombosis model. Thromb Haemost 1992; 68: 336-40.
• 7 Kaiser B. Thrombin and factor Xa inhibitors. Drugs Future 1998; 23: 423-36.
• 8 Kaiser B, Fareed J, Walenga J.M, Hoppensteadt D, Markwardt F. In vitro studies on thrombin generation in citrated, r-hirudin-ized and heparinized whole blood. Thromb Res 1991; 64: 589-96.
• 9 Li N, Wallen N.H, Savi P, Hérault J.P, Herbert J.M. Effects of a new platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist, SR 121566, on platelet activation, platelet-leukocyte interaction and thrombin generation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 507-15.
• 10 Moliterno D.J, Califf R.M, Aguirre F.V, Anderson K, Sigmon K.N, Weisman H.F, Topol E.J. Effects of glycoprotein IIb/IIIa integrin blockade on the activated clotting time during percutaneous transluminal coronary angioplasty or directional atherectomy. Am J Cardiol 1995; 75: 559-62.
• 11 Mousa S.A. Antithrombotics and hematological disorders. Curr Opin Cardiovasc Pulmón Renal Invest Drugs 1999; 1: 9-12.
• 12 Nicolini F.A, Lee P, Rios G, Kottke-Marchant K, Topol E.J. Combination of platelet fibrinogen receptor antagonist and direct thrombin inhibitor at low doses markedly improves thrombolysis. Circulation 1994; 89: 1802-9.
• 13 Pedicord D.L, Thomas B.E, Mousa S.A, Dicker I.B. Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists inhibit the development of platelet procoagulant activity. Thromb Res 1998; 90: 247-58.
• 14 Pratico D, Murphy N.P, Fitzgerald D.J. Interaction of a thrombin inhibitor and a platelet GP IIb/IIIa antagonist in vivo: evidence that thrombin mediates platelet aggregation and subsequent thromboxane A₂ formation during coronary thrombolysis. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 1178-85.
• 15 Reverter J.C, Béguin S, Kessels H, Kumar R, Heinker H.C, Coller B.S. Inhibition of platelet-mediated, tissue factor-induced thrombin generation by the mouse/human chimeric 7E3 antibody. J Clin Invest 1996; 98: 863-74.
• 16 Schrör K. Atherothrombose als pathologische Interaktion zwischen Thrombozyten und Gefäßwand. Stellenwert von Plättchen-funktionshemmern. Hämostaseologie 1998; 18: 156-60.
• 17 Shetler T.J, Bailey B.D, Jakubowski J.A, Jackson C.V. Intravenous administration of the glycoprotein Ilb-IIIa receptor antagonist 7E3 induces reperfusion of an acute thrombotic occlusion of the canine coronary artery. Thromb Res 1998; 90: 95-100.
• 18 Shetler T.J, Crowe V.G, Bailey B.D, Jackson C.V. Antithrombotic assessment of the effects of combination therapy with the anticoagulants efegatran and heparin and the glycoprotein Ilb-IIIa platelet receptor antagonist 7E3 in a canine model of coronary artery thrombosis. Circulation 1996; 94: 1719-25.
• 19 Subbarao V, Phillips J, Stouffer G.A. Update on glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Curr Opin Cardiovasc Pulmón Renal Invest Drugs 1999; 1: 56-62.