Humane gastrointestinale Proteasen generieren aus humanen beta-Defensin 1 eine mögliche therapeutische Alternative gegen Candidose

Einleitung:

Die steigenden Zahlen der multi- resistenten Mikroorganismen stellen weltweit ein immer größeres Problem dar. Daher ist es dringend notwendig neue effektive Substanzen zu entwickeln. Antimikrobielle Peptide (AMPs) sind kleine endogene Peptide, welche ubiquitär als Bestandteile zu dem angeborenen Immunsystem gehören. Eine der wichtigsten Untergruppe sind die Defensine. Diese Effektormoleküle weisen eine hohe Wirksamkeit gegenüber Bakterien und Viren auf und stellen so potentiell Kandidaten für neue antimikrobiell aktive Substanzen dar. Der Fokus lag hier auf dem humanen beta Defensin 1 (hBD1), welches im Vergleich zu anderen Defensinen von allen Epithelzellen kontinuierlich exprimiert wird.

Ziel:

Entwicklung neuer therapeutischer Alternativen gegen mikrobielle Infektionen aus natürlich vorkommenden Peptidantibiotika.

Methodik:

HBD1 wurde mittels humanem Duodenalsekret und intestinalen Proteasen proteolytisch verdaut und anschließend die antimikrobielle Aktivität des entstandenen Fragments gegen verschiedenen Bakterien, wie E. coli, P. aeruginosa oder gegen Pilze getestet.

Ergebnisse:

HBD1 kann durch intestinale Proteasen und humanem Duodenalsekret zu einem acht-aminosäure langem Peptid abgebaut werden. Um einen unspezifischen Verdau zu verhindern wurde das Oktapeptid chemisch modifiziert, was zu einer stärkeren antibiotischen Eigenschaft gegenüber pathogenen Mikroorganismen und multiresistenten Bakterien führte. Um zytotoxische Nebeneffekte auszuschließen wurde der Einfluss der Oktapeptide auf unterschiedliche humane Zelllinien getestet. Zusätzlich zeigte sich in einem infizierten in-vitro Mundschleimhautmodell eine effektive Verbesserung einer C. albicans Infektion nach Vorbehandlungen mittels Oktapeptiden.

Schlussfolgerung:

Wir identifizierten ein acht-aminosäure langes Defensin-Fragment, welches durch einen proteolytischen Verdau mittels gastrointestinalen Proteasen von hBD1 entstanden ist. Der bisher noch unbekannte Peptidabbau durch humane Proteasen erweitert die natürlichen Abwehrstrategien im intestinalen Gastrointestinaltrakts. Dabei scheint das identifizierte Oktapeptid ein geeigneter Kandidat für die Entwicklung neuer innovativer Peptidantibiotika gegen Infektionen mit multiresistenten Bakterien und Pilzen wie C. albicans zu sein.