Geburtshilfe Frauenheilkd 2018; 78(10): 101
DOI: 10.1055/s-0038-1671051
Poster
Donnerstag, 01.11.2018
Gynäkologische Onkologie VII
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die Wirkung des konjugierten Antimetabolit-Wirkstoffes 5-FdU-ECyd auf platinresistente Ovarialkarzinomzellen in vitro

DM Klotz
1  Technische Universität Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Dresden, Deutschland
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
JD Kuhlmann
1  Technische Universität Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Dresden, Deutschland
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
S Schott
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
5  University Hospital of Heidelberg, Department of Gynecology and Obstetrics, Heidelberg, Deutschland
6  National Center for Tumor Diseases (NCT), Heidelberg, Deutschland
,
B Klink
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
7  Technische Universität Dresden, Institute for Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
,
K Grützmann
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
7  Technische Universität Dresden, Institute for Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
,
J Puppe
8  University Hospital of Cologne, Department of Gynecology and Obstetrics, Cologne, Deutschland
,
US Wauer
1  Technische Universität Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Dresden, Deutschland
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
E Schröck
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
7  Technische Universität Dresden, Institute for Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland
,
P Wimberger
1  Technische Universität Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Dresden, Deutschland
2  National Center for Tumor Diseases (NCT), Partner Site Dresden, Dresden, Deutschland
3  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Dresden, Deutschland
4  German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
20 September 2018 (online)

 

Einleitung und Zielsetzung:

Eine Resistenz gegenüber platinbasierter Chemotherapie stellt eine große klinische Herausforderung für die Behandlung des Ovarialkarzinoms dar. Daher ist die Erforschung und Entwicklung innovativer Therapiestrategien zur Überwindung von Platinresistenzen von großer Bedeutung. Unser therapeutischer Ansatz basiert auf zwei chemotherapeutischen Substanzen, dem 2'-deoxy-5-fluorouridine (5-FdU) und dem 3'-C-ethynylcytidine (ECyd), die zu einer „Prodrug“, dem 5-FdU-ECyd, konjugiert sind. Die Prodrug wird als inaktive Form aufgenommen, jedoch intrazellulär in die zwei aktiven zytostatische Einzelkomponenten metabolisiert. Das Ziel dieser Studie war, die Wirkung von 5-FdU-ECyd auf platinresistente Ovarialkarzinomzellen zu untersuchen.

Materialien und Methoden:

Die Charakterisierung von 5-FdU-ECyd behandelten, platin-resistenten Ovarialkarzinomzellen wurde mittels zellbiochemischen in vitro Assays und mittels RNA-Sequencing realisiert.

Ergebnisse:

Unabhängig vom Platinresistenzstatus zeigten mit 5-FdU-ECyd behandelte Ovarialkarzinomzellen einen starken Rückgang der Zellviabilität. Dieser Effekt war bereits im nanomolaren Konzentrationsbereich signifikant und ging mit der Formierung von DNA-Doppelstrangbrüchen und einer Apoptoseinduktion einher. Ferner inhibierte 5-FdU-ECyd das klonogene und spheroidale Wachstum von platinresistenen Ovarialkarzinomzelllinien und verringerte die Migrationskapazität. Eine Transkriptomanalyse zeigte, dass, unabhängig vom Platinresistenzstatus, 5-FdU-ECyd zahlreiche Signalwege beeinflusst, insbesondere Apoptoseregulation und RNA-Metabolismus.

Zusammenfassung:

Wir konnten zeigen, dass 5-FdU-ECyd möglicherweise die klassischen Signalkaskaden der Platinresistenz umgeht. Diese Arbeit zeigt daher die verschiedenen Wirkmechanismus von 5-FdU-ECyd auf und propagiert eine 5-FdU-ECyd Monotherapie als eine mögliche therapeutische Option für das platinresistente Ovarialkarzinom, die es in künftigen in vivo Studien zu validieren gilt.