Das Chemokin CX3CL1 erhöht die Immuninfiltration, reduziert Tumorwachstum und -metastasierung und verbessert die Trastuzumab-Therapie in vitro und in vivo

Zielsetzung:

Ein wesentlicher Wirkmechanismus von Trastuzumab ist die Markierung HER2-positiver Tumorzellen für die Lyse durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die sog. Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC). Eine ADCC benötigt (a) eine ausreichende Infiltration des Tumors mit NK-Zellen sowie (b) eine effektive Bindung der NK-Zellen an die Antikörper-markierten Tumorzellen.

Das Chemokin CX3CL1 könnte beides verbessern, da es sowohl als membranständige als auch als lösliche Form von Tumorzellen gebildet wird: NK-Zellen, die den Rezeptor für CX3CL1 exprimieren, können durch die lösliche Form chemotaktisch in den Tumor gelockt und durch die membranständige Form eng an die Tumorzellen gebunden werden.

Ziel des vorliegenden Projekts war es, dieses Postulat anhand des HER2-positiven Mammakarzinoms zu prüfen.

Methodik:

Stabil CX3CL1-transfizierte bzw. Kontroll-4T1-Zellen wurden subkutan in Balb/c-Mäuse implantiert: Vergleich von Tumorwachstum, Lungenmetastasierung und Immunzellinfiltration. Simulation einer Trastuzumab-Therapie im HER2-positiven Xeograft-Modell, wobei die Tumorzellen mit CX3CL1 transfiziert waren oder nicht. Die NK-Zell-vermittelte Lyse HER2-positiver Tumorzellen in vitro wurde mittels Europium-Lyse-Assay bestimmt.

Ergebnisse:

Eine Überexpression von CX3CL1 verbesserte nicht nur die NK-Zell-vermittelte Lyse HER2-positiver Mammakarzinomzellen per se, sondern auch die Trastuzumab-getriggerte ADCC. Umgekehrt hemmte ein CX3CL1-Antikörper diese ADCC.

CX3CL1-überexprimierende 4T1-Tumoren wiesen signifikant mehr tumor-infiltrierende Lymphozyten auf (NK-Zellen, T-Helferzellen, zytotoxischen T-Zellen, nicht jedoch regulatorische T-Zellen). Die CX3CL1-Tumoren zeigten darüber hinaus ein deutlich reduziertes Tumorwachstum und praktisch keine Lungenmetastasierung mehr. Im HER2-positiven Xenograft-Modell verbesserte CX3CL1 signifikant und synergistisch den tumor-suppressiven Effekt einer Trastuzumab-Therapie.

Schlussfolgerung:

CX3CL1 verbessert die NK-Zell-vermittelte Tumorzelllyse sowie die Trastuzumab-Therapie in vitro und in vivo. Die pharmakologische Hochregulation von CX3CL1 im Mammakarzinom könnte daher Immuntherapien wie die anti-HER2-Therapie in Zukunft verbessern.