Locusspezifische TP53-Mutationsanalyse

Einleitung:

TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen in menschlichen Krebszellen, im Ovarialkarzinom, je nach histologischem Typ, mit bis zu 95%. Die meisten aktuellen Studien beschäftigen sich mit der Frage, ob eine Mutation vorhanden ist oder nicht. Die wenigsten bestimmen die genaue Lokalisation sowie Funktion der Mutation. Diese Studie beschäftigt sich mit der klinisch onkologischen Wertigkeit der verschiedenen Mutationen im TP53 Gen.

Material und Methode:

Das Patientenkollektiv besteht aus 189 Ovarialkarzinompatientinnen, die zwischen 1989 und 2014 diagnostiziert wurden. Es wurde die DNA aus den Karzinomen extrahiert und TP53-Mutationsuntersuchungen mittels Next generation sequencing und dem TruSight Cancer Sequenzier Panel durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit klinischen Daten wie Alter bei Diagnosestellung, Tumorstadium, Resttumorstatus, Progressionsfreiem- und Gesamt-Überleben korreliert. Für die statistischen Auswertungen wurden Chi-Quadrat Tests, Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsanalysen verwendet.

Ergebnisse:

Es konnte gezeigt werden, dass sich zwischen Patientinnen mit und ohne TP53 Mutation ein statistisch signifikanter Unterschied im Progressionsfreien Überleben (PFS) (p = 0,003) sowie im Gesamtüberleben OS (p =< 0,001) ergibt. In der Gruppe der High-grade serösen Ovarialkarzinome (HGSOC) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,006) in dem PFS zwischen Mutationen in den Exons 1 – 5 und Mutationen in den Exons 6 – 8 (Median: 2,95 vs. 1,31 Jahre), ebenso im OS: Mutationen in den Exons 1 – 5 Mutationen in den Exons 6 – 8 (Median: 3,62 vs. 3,01 Jahre). Bei TP53 Mutationen mit einer Wahrscheinlichkeit für Pathogenität von > 95% ist das Risiko der Progression (RR:1,78; p = 0,025), sowie an der Erkrankung zu versterben (RR: 2,13; p = 0,002) signifikant höher im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Schlussfolgerung:

Zusammengefasst konnte in dieser Analyse gezeigt werden dass, um eine exakte prognostische Vorhersagen treffen zu können, eine komplette Sequenzierung von TP53 notwendig ist. Um in Zukunft TP53 basierte Therapieoptionen sicher anwenden zu können, ist ein genaues Verständnis der unterschiedlichen Mutationen und ihrer Folgen unumgänglich.