Einfluss des Phe31-Ile Polymorphismus der AurkA als prädiktiver Marker auf die Empfänglichkeit von HNSCC-Patienten für eine Cetuximabtherapie

Einleitung:

Der EGFR-Antikörper Cetuximab hat das Überleben von HNSCC-Patienten signifikant gesteigert, allerdings mit hoher interindividueller Varianz. Überexpression von Aurora Kinasen, Zellzyklus regulierende Ser-Thr-Kinasen, kommt in den meisten soliden Tumoren und in 90% der HNSCC vor. Die Aurora Kinase A (AurkA) hat einen funktionell bedeutenden Polymorphismus und einen schlecht verstandenen Mechanismus. Hier evaluieren wir die Wirksamkeit der Anti-EGFR-behandlung als Funktion des AurkA-polymorphismus in HNSCC Zelllienien und in primärem Patientenmaterial.

Methoden:

Überleben und Proliferation von AurkA homo- (Cal27) und heterozygoten (HN) Zelllienien wurde evaluiert unter Verwendung von Kolonieformierungs- und durchflusszytometrischen Tests, sowie siRNA knockdown der AurkA. Dann wurde Tumor- und Normalgewebe von 434 Patienten mit HNSCC retrospektiv analysiert. Die AurkA- und HPV-status der Proben wurden mit dem Gesamtüberleben (GÜ) korreliert. Eine der drei Therapiekohorten hatten Cetuximab erhalten.

Ergebnisse:

In vitro zeigten die Zellen homozygot für den AurkA-polymorphismus signifikant schlechteres Überleben und Profileration unter Cetuximab. Dieser Effekt war noch klarer bei HPV positiven Zelllienien. Kaplan-Meier-Analysen des GÜ der Cetuximab behandelten Patienten zeigt signifikant bessere Erfolge bei Homozygoten. Auch dieser Effekt korreliert besser bei HPV positiven Tumoren.

Diskussion:

In dieser Arbeit zeigen wir den hohen prädiktiven Wert des AurkA-polymorphismus für die Wirksamkeit der Cetuximabbehandlung. AurkA homozygote HNSCC-zellen reagieren gut auf die Einzeltherapie mit Cetuximab und Resistenz kann durch Aurk knockdown überwunden werden. Patienten mit AurkA homozygoten Tumoren und positivem HPV-status reagierten am besten und überlebten am längsten.

Publication History

Publication Date:
23 April 2019 (online)