Die Expression von PPARγ in trophoblastärem Gewebe spontaner und habitueller Aborte im Vergleich zu gesunden Schwangerschaften

Einleitung:

Aborte zählen zu den häufigsten Komplikationen während der Frühschwangerschaft. Die Wahrscheinlichkeit für eine Frau im gebärfähigen Alter einen Abort zu erleiden liegt zwischen 25 und 50% [1]. Die Reproduktion ist ein komplizierter Vorgang, welcher von unzähligen immunologischen, endokrinen und metabolischen Faktoren beeinfluss wird. Insgesamt ist die Ursache von Aborten in ca. 50% unklar [1]. PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor), gehört zur Familie der nuklearen Rezeptoren, der einen zentralen Einfluss zum Erhalt der Schwangerschaft hat [2]. Er wird nicht nur auf Throphoblastengewebe, sondern auch auf Makrophagen exprimiert und trägt außerdem als zentraler Faktor zur Makrophagen-Polarisation von M2-Makrophagen bei [3]. Das bessere Verständnis über die Rolle von PPARγ während des Aborts könnte eine Möglichkeit der Modulation zur Prävention von habituellen Aborten darstellen.

Ziele:

Charakterisierung des Phänotyps von Makrophagen-Populationen in abortivem Plazentagewebe sowie trophoblastärer Subtypen und deren Expression von PPARγ.

Methoden:

Die Expression des nuklearen Rezeptors PPARγ wurde in Plazentagewebe des ersten Trimenon von 15 physiologischen Schwangerschaften, 15 Spontanaborten und 16 habituellen Aborten analysiert. Dies wurde anhand von immunhistochemischen Analysen und Real Time PCR in Throphoblasten und maternalen Makrophagen (CD68) der Dezidua durchgeführt.

Ergebnis:

Im Throphoblastengewebe der Spontanaborte und habituellen Aborte war die Expression von PPARγ signifikant erniedrigt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass maternale Makrophagen PPARγ exprimieren und diese im Falle eines Spontanaborts in höherer Zahl vorkommen. Bei habituellen Aborten schienen die Makrophagen seltener als bei Spontanaborten PPARγ zu exprimieren, eine signifikante Reduktion konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Die Charakterisierung der beteiligten Makrophagenpopulationen ergab ein erhöhtes Vorkommen von M1-Makrophagen (iNOS, TLR2) in der Dezidua habitueller Aborte, im Gegensatz zu M2-Makrophagen (CCL1), welche in der Dezidua gesunder Schwangerschaften signifikant häufiger vorkamen als beim habituellen Abort.

Zusammenfassung:

In Knock-Out-Modellen der Maus konnte bereits gezeigt werden, dass PPARγ essenziell für die Plazentation ist, wobei die Depletion von PPARγ aufgrund ausgedehnter plazentärer Defekte zu einer Fehlgeburt in der Frühschwangerschaft geführt hat [4]. Außerdem ist PPARγ mit der M2-Makrophagen-Polarisation assoziiert [3]. Bereits Bekanntes über PPARγ und die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen, dass der PPARγ-Pathway einen neuen molekularen Angriffspunkt für zukünftige Strategien zur Behandlung von spontanen und habituellen Aborten darstellt.

Literatur:

[1] Rai, Raj, and Lesley Regan. „Recurrent miscarriage.“ The Lancet 368.9535 (2006): 601 – 611.

[2] Guibourdenche, J., et al. „Retinoid receptors expression in human term placenta: involvement of RXRα in retinoid induced-hCG secretion.“ The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 83.4 (1998): 1384 – 1387.

[3] Xu, Y.; Romero, R.; Miller, D.; Kadam, L.; Mial, T.N.; Plazyo, O.; Garcia-Flores, V.; Hassan, S.S.; Xu, Z. Tarca, A.L.; et al. An m1-like macrophage polarization in decidual tissue during spontaneous preterm labor that is attenuated by rosiglitazone treatment. J. Immunol. 2016, 196, 2476 – 2491.

[4] Barak, Y.; Nelson, M.C.; Ong, E.S.; Jones, Y.Z.; Ruiz-Lozano, P.; Chien, K.R.; Koder, A.; Evans, R.M. PPAR is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol. Cell 1999, 4, 585 – 595.