Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-0040-1708266
Dinitrophenol-beinhaltende Glutamat-Urea-basierte PSMA-Liganden zur Diagnose und Therapie von Prostatakarzinomen
Publication History
Publication Date:
08 April 2020 (online)
Ziel/Aim Ein interessantes Target für die Diagnose und Therapie von Prostatakrebs ist das Prostataspezifische Membranantigen. Dieses ist im Prostatakarzinom überexprimiert. Targetvektoren, die auf Glutamat-Harnstoff-Gerüsten basieren, zeigen eine hohe Affinität gegenüber PSMA. Es wurde gezeigt, dass Glutamat-Urea-Lysin-Targetvektoren in Kombination mit einer Dinitrophenol-Einheit sogar subnanomolare Affinitäten erreichen können (1). Auf dieser Grundlage wurden zwei Targetvektoren, die aus einer Glutamat-Urea-basierten Einheit und einer DNP-Einheit bestehen, entworfen und an den DATA-Chelator zur Markierung mit Ga-68 bzw. an DOTAGA zur Markierung mit Ga-68 und Lu-177 gekoppelt.
Methodik/Methods Die vier neuen Verbindungen wurden in mehrstufigen Synthesen synthetisiert und radioaktiv markiert. Die in vitro-Stabilität wurde in humanem Serum und Phosphatgepufferter Salzlösung bestimmt. Die in vitro-Affinität der Verbindungen wurden in einem kompetitiven Bindungsassay an LNCaP-Zellen bestimmt.
Ergebnisse/Results Die vier Verbindungen konnten in guten Ausbeuten synthetisiert. Die DATA-Derivate konnten mit radiochemischen Ausbeuten (RCA) von > 95 % nach 3 min mit Ga-68 bei Raumtemperatur markiert werden. Die RCA der Ga-68 Markierung der DOTAGA-Verbindungen betrug nach 15 min > 90 % bei 95°C. Die in vitro-Affinitäten der jeweiligen DATA-Derivate lagen bei 92 bzw 143 nM und der DOTAGA-Verbindungen lagen bei 84 bzw. 85 nM. Im Vergleich liegen im verwendeten Assay die IC50-Werte von PSMA-617 bzw. PSMA-11 bei 15 bzw. 26 nM.
Schlussfolgerungen/Conclusions Alle vier Verbindungen ließen sich in guten Ausbeuten mit Ga-68 markieren. Die DATA-Derivate ließen sich schnell bei Raumtemperatur markieren. Die DOTAGA-Derivate konnten bei längerer Reaktionszeit und 95°C markiert werden. Die subnanomolaren Affinitäten, die bei ähnlichen Targetvektoren erzielt werden konnten (1), konnten hier nicht erreicht werden. Eine weitere Optimierung der Struktur wäre nötig, um die Affinität zu verbessern.