Selektive Effekte des JAK-Inhibitors Tofacitinib auf die T-Zell Immunität

Hintergrund Mit Tofacitinib steht der,first-in-class“ Januskinase (JAK) Inhibitor zur Therapie der Colitis Ulcerosa (CU) zur Verfügung. Tofacitinib hemmt JAK1, JAK3 und in geringerem Ausmaß JAK2. Bezüglich der Wirkweise von JAK Inhibitoren gibt es noch vielen offene Fragen. Unter anderem bleibt unklar, warum Tofacitinib bei Morbus Crohn nicht wirksam war. Eine mögliche Erklärung wäre eine Zelltyp-spezifische Selektivität von Tofacitinib. Ziel dieser Grundlagenarbeit ist es, solche potentiell Zell-spezifische Effekt von Tofacitinib zu identifizieren und definieren.

Methodik Um die Zelltyp-spezifische Effekte von Tofacitinib im,steady-state“ und bei im Rahmen intestinaler Entzündung zu untersuchen, wurden vier Gruppen 8 Wochen alten Balb/c Mäuse verglichen, Tofacitinib- bzw. Kontroll-behandelt (2x täglich in therapeutischer Dosierung) mit oder ohne einer durch Dextran-Natriumsulfat (DSS) induzierten Colitis. Anschließend wurde das Colon der Mäuse entnommen und klinisch, histologisch, zytometrisch und molekularbiologisch aufgearbeitet. Die in vivo Effekte auf den adaptiven Schenkel des Immunsystems, wurden dann in vitro in primären menschlichen T-Zellen verifiziert.

Resultate In unserem Setup war Tofacitinib bei DSS-induzierter Kolitis in Bezug auf unterschiedliche Parameter wie Dickdarmlänge, Histologie und fäkales Lipocalin-2 wirksam. Dabei zeigte Tofacitinib eine ausgeprägte antiproliferative Wirkung auf CD45RO⁺ activated memory T-Zellen und eine starke Suppression der T-Helfer-Zell-Differenzierung, vor allem von CD4⁺/IFNγ⁺/T-bet⁺ T_H1 (14,4 % vs. 3,82 %) und CD4⁺/RORγT⁺/IL-17⁺ T_H17 Zellen (12,43 % vs. 6,11 %). Im Unterschied dazu waren die Effekte auf T_H2 Zellen sowie T_reg deutlich geringer ausgeprägt. Diese Effekte konnten in primären humanen T Zellen nachvollzogen werden.

Konklusionen Unsere Daten legen eine Zelltyp-spezifische Selektivität des JAK Inhibitors Tofacitinib nahe, mit deutlich stärkeren Effekten auf die T Zell Immunität als auf Zellen des angeborenen Immunsystems wie Monozyten, Makrophagen oder intestinale Epithelzellen. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, welchen Mechanismen dieser Selektivität zugrunde liegen und ob sich daraus eine mögliche Erklärung für die unterschiedliche Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ableiten lässt.

Publication History

Article published online:
26 May 2020