Docking Protein-1 steigert die Aktivität anti-tumoraler M1 Makrophagen im Magenkarzinom durch Hemmung der PD-L1 Expression

Einleitung Docking Protein-1 (DOK1) ist ein Inhibitor onkogener Signalwege von Wachstumsfaktoren (u.a. RAS), welcher häufig im Rahmen der Karzinogenese verloren geht, jedoch seine Fähigkeit behält die Aktivität von Immunrezeptoren in umliegenden Stromazellen des Tumormikromillieus (z.B. in Makrophagen) zu steuern.

Ziele Es sollte geklärt werden, ob DOK1 die Expression von PD-L1 beeinflusst und damit in Zukunft für die Krebsimmuntherapie nutzbar sein könnte.

Methodik Expression und genomische Veränderungen des DOK1 Gens wurden in Patientengewebe mittels Bioinformatik und Immunhistochemie untersucht, sowie funktionell durch Überexpression bzw. RNAi knock-down in 3D Kokulturen humaner Zellinien des Magenkarzinoms und Makrophagen aus Leukämielinien (THP1, U937) bzw. peripheren Blutmonozyten.

Ergebnisse Die DOK1 mRNA/Protein Expression war in Tumorzellen von Magenkarzinompatienten (n=249) herunterreguliert, während sie in Stromazellen besonders von Epstein Barr Virus (EBV+) positiven Fällen zusammen mit Makrophagen-relevanten Genen (z.B. Toll Rezeptoren) verstärkt war. Eine DOK1 Positivität in Tumorzellen korrelierte mit einer guten Prognose, in Stromazellen dagegen mit einem schlechten Gesamtüberleben und hoher iNOS Aktivität CD68+ Tumor-assoziierter Makrophagen. In der Zellkultur war DOK1 durch Agonisten des anti-diabetischen Transkriptionsfaktors PPARg induzierbar, hemmte die PD-L1 Expression und förderte dadurch die NFkB-getriebene zytotoxische Aktivität inflammatorischer M1 Makrophagen gegen Tumorzellen.

Schlussfolgerung Die pharmakologische Ansteuerbarkeit von DOK1 durch Antidiabetika könnte in Zukunft therapeutisch genutzt werden, um myeloide Zellen zu reprogrammieren die Immunantwort gegen Magenkarzinome zu verstärken.

Publication History

Article published online:
08 September 2020