Z Gastroenterol 2020; 58(08): e130
DOI: 10.1055/s-0040-1716085
BEST Abstracts: Präsentationen
BEST Abstracts: Gastrointestinale Onkologie Donnerstag, 17. September 2020, 16:40 - 18:10

Peptidvermitteltes Mimikry von MTMR7 erhöht die PD-L1-Expression in vivo

P Weidner
1   II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
T Schröder
1   II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
T Gaiser
2   Pathologisches Institut Mannheim, Med. Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Deutschland
,
M Ebert
1   II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim, Mannheim, Deutschland
,
E Burgermeister
1   II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim, Mannheim, Deutschland
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Einleitung Checkpoint Inhibitoren (CPI) stellen eine neue Therapieoption für Patienten mit gastrointestinalen Tumorerkrankungen dar. Aufgrund niedriger Immunogenität oder fehlender Expression des Zielproteins, spricht nur eine kleine Patientenpopulation auf diesen Therapieansatz an. Ein besseres Verständnis der Expressionsregulation der CPI-Zielmoleküle wie PD-L1 ist deshalb von klinischer Bedeutung. Der Transkriptionsfaktor PPARγ weist im Gastrointestinaltrakt immunmodulatorische Eigenschaften auf. Die Lipidphosphatase Myotubularin Related Protein 7 (MTMR7) aktiviert PPARγ unter anderem durch Interaktion ihrer Coiled-Coil-Domäne (CC) mit dem Transkriptionsfaktor.

Ziele Ziel ist die Charakterisierung des Zusammenspiels von MTMR7 und PPARγ mit Hinblick auf die PD-L1-Expression in gastrointestinalen Tumoren.

Methodik Ein Peptid basierend auf der Aminosäuresequenz der CC Domäne wurde synthetisiert (MTMR7-CC) und mittels Amidierung und Myristoilierung modifiziert. Mittels Chromatin-IP wurde die Bindung von PPARγ an den PDL1 Promotor nach Stimulation mit einem PPARγ-Agonist (Rosiglitazone) und MTMR7-CC detektiert. Die transkriptionellen Aktivität des proximalen humanen -2 kB PDL1-Promotors sowie des PPAR Responsive Elements (PPRE) wurden mittels Luziferase-Reporterplasmid quantifiziert. Ein transgenes Magenkarzinom-Mausmodell (CEA424-SV40 Tag) wurde mit MTMR7-CC behandelt (intraperitoneale Injektion, 30 mg/kg, 2 Wochen), die PD-L1-Expression und immunhistochemisch bestimmt, die mRNA Expression von PPARγ Zielgenen mittels RT-qPCR quantifiziert.

Ergebnisse PPARγ bindet den PDL1 Promotor. MTMR7-CC aktiviert PPARγ in vivo und in vitro. PPARγ-Agonisten sowie das MTMR7-CC Peptid steigerten die PDL1 Promotoraktivität in vitro. MTMR7-CC erhöhte die PD-L1 Expression im Magenkarzinom in vivo (CPS >10 %).

Schlussfolgerung MTMR7 aktiviert PPARγ und erhöht die PD-L1 Expression. Dies stellt eine mögliche Rationale für die Kombination des MTMR7-CC-Mimikry-Peptids mit Antikörpern gegen CPIs dar.



Publication History

Article published online:
08 September 2020

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