Z Gastroenterol 2020; 58(08): e135-e136
DOI: 10.1055/s-0040-1716098
BEST Abstracts: Präsentationen
BEST Abstracts: Hepatitis und Leberfibrose — Grundlagen Freitag, 18. September 2020, 14:00 - 15:20

Die KEAP1/NRF2 Achse in Hepatozyten kontrolliert die Fibro- und Karzinogenese bei chronischen Leberkrankungen

A Mohs
1   University Hospital Aachen, RWTH Aachen University, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
T Otto
1   University Hospital Aachen, RWTH Aachen University, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
Schneider KM
1   University Hospital Aachen, RWTH Aachen University, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
M Peltzer
1   University Hospital Aachen, RWTH Aachen University, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
,
M Boekschoten
2   University Wageningen, Department of Agrotechnology and Food Sciences, Wageningen, Niederlande
,
Holland CH
3   Institute of Computational Biomedicine, Heidelberg University, Bioquant, Faculty of Medicine, Heidelberg, Deutschland
4   Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), RWTH Aachen University, Faculty of Medicine, Aachen, Deutschland
5   Systems Toxicology,Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors at the Technical University Dortmund (IfADo), Dortmund, Deutschland
,
Hudert CA
6   Charité - Universitätsmedizin Berlin, Department of Pediatric Gastroenterology, Berlin, Deutschland
,
L Kalveram
7   Center for Chronically Sick Children, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
,
S Wiegand
7   Center for Chronically Sick Children, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
,
J Saez-Rodriguez
3   Institute of Computational Biomedicine, Heidelberg University, Bioquant, Faculty of Medicine, Heidelberg, Deutschland
4   Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC-COMBINE), RWTH Aachen University, Faculty of Medicine, Aachen, Deutschland
,
Hengstler JG
5   Systems Toxicology,Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors at the Technical University Dortmund (IfADo), Dortmund, Deutschland
,
C Trautwein
1   University Hospital Aachen, RWTH Aachen University, Department of Medicine III, Aachen, Deutschland
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Einleitung Der Entzündungsprozess bei chronischen Lebererkrankungen triggert oxidativen Stress und trägt zum Fortschreiten der Leberschädigung, sowie der Fibro- als auch Karzinogenese bei. Der KEAP1/NRF2- Signalweg ist ein Hauptregulator des zellulären Redox-Gleichgewichts.

Ziel der Studie war die Rolle des KEAP1/NRF2-Systems für die Progression der chronischen Lebererkrankung im Menschen und in der Maus zu analysieren.

Methodik In einer gut charakterisierten humanen Kohorte von NAFLD-Patienten (n=63) wurde mittels RNA-Sequenzierung die Relevanz von oxidativen Stress in der Leber untersucht und mit histologischen und klinischen Parametern korreliert. Hepatozyten-spezifische NEMO-Knockout-Mäuse (NEMOΔhepa) wurden mit Hepatozyten-spezifischen KEAP1-Knockout-Mäusen (NEMOΔhepa) verpaart um funktionelle Analysen durchzuführen.

Ergebnis Immunhistochemische Untersuchungen von humanen Leberschnitten wiesen auf ein erhöhtes oxidatives Stresslevel, sowie auf eine erhöhte NRF2 Expression in Patienten mit chronischer Lebererkrankung hin. Mittels RNA-Sequenzierung konnte eine signifikante Korrelation zwischen einer NRF2-Aktivierung und dem Entzündungsgrad, jedoch nicht mit der Schwere einer Steatose in der humanen NAFLD-Kohorte aufgezeigt werden.

Im Mausmodell konnte mittels Microarray nachgewiesen werden, dass durch KEAP1 Deletion, NRF2 induzierte Gene, die am Glutathion-Metabolismus, sowie an der Entgiftung beteiligt sind, induziert werden. Durch die zusätzliche KEAP1 Deletion in NEMOΔhepa Lebern konnte der Mangel von Glutathion, eines der wichtigsten Antioxidantien, revertiert werden. Als Folge wiesen NEMOΔhepa/KEAP1Δhepa Lebern eine verringerte Apoptoserate, sowie eine dramatische Herunterregulation von Zellzyklus und DNA Replikation assoziierten Genen auf. Demzufolge zeigten NEMOΔhepa/KEAP1Δhepa Lebern eine verringerte Fibroseentwicklung, sowie eine geringere Tumorinzidenz, -zahl und -größe.

Schlussfolgerung In NAFLD-Patienten korreliert die Aktivierung von NRF2 mit dem Grad der Entzündung, allerdings nicht mit der Schwere der Steatose. Funktionell, führt die Aktivierung von NRF2 im Mausmodell zu einer verringerten Fibroseentwicklung und schütz vor der Progression und Initiation eines Hepatozellulären Karzinoms.



Publication History

Article published online:
08 September 2020

© Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York