Z Gastroenterol 2020; 58(08): e144-e145
DOI: 10.1055/s-0040-1716120
BEST Abstracts: Präsentationen
BEST Abstracts: Dünn- und Dickdarm – Grundlagen Freitag, 18. September 2020, 17:00 - 18:20

Der Verlust von intestinal epithelialem SETDB1 führt zu fehlender Repression endogener Retroviren, Genotoxizität und intestinaler Entzündung

L Južnić
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
K Peuker
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
A Strigli
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
M Brosch
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
A Herrmann
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
R Häsler
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
,
M Koch
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
L Matthiesen
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
Y Zeissig
4   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of General Pediatrics, Dresden, Deutschland
,
B.-S Löscher
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
,
A Nuber
5   Biomedical Center, Faculty of Medicine, LMU Munich, Division of Molecular Biology, München, Deutschland
,
G Schotta
5   Biomedical Center, Faculty of Medicine, LMU Munich, Division of Molecular Biology, München, Deutschland
,
V Neumeister
6   Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
,
T Chavakis
6   Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
,
T Kurth
7   Center for Molecular and Cellular Bioengineering (CMCB), Technology Platform, Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
,
M Lesche
8   DRESDEN-concept Genome Center, c/o Center for Molecular and Cellular Bioengineering, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
,
A Dahl
8   DRESDEN-concept Genome Center, c/o Center for Molecular and Cellular Bioengineering, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland
,
A von Mässenhausen
9   BIOTEChnology Center, TU Dresden, Dresden, Deutschland
10   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Division of Nephrology, Department of Medicine III, Dresden, Deutschland
,
A Linkermann
9   BIOTEChnology Center, TU Dresden, Dresden, Deutschland
10   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Division of Nephrology, Department of Medicine III, Dresden, Deutschland
,
S Schreiber
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
11   University Medical Center Schleswig-Holstein, Department of Internal Medicine I, Kiel, Deutschland
,
K Aden
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
11   University Medical Center Schleswig-Holstein, Department of Internal Medicine I, Kiel, Deutschland
,
P Rosenstiel
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
,
A Franke
3   Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB), Christian-Albrechts-University of Kiel, University Hospital Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel, Deutschland
,
J Hampe
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
,
S Zeissig
1   Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD), Technische Universität (TU) Dresden, Dresden, Deutschland
2   University Medical Center Dresden, Technische Universität (TU) Dresden, Department of Medicine I, Dresden, Deutschland
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› Weitere Informationen
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Einleitung und Ziele Das intestinale Epithel spielt eine zentrale Rolle in der Resorption von Nahrungsbestandteilen sowie der Erhaltung der intestinalen Barrierefunktion und der Prävention intestinaler Entzündung. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Bedeutung von SETDB1, einer Histon-Methyltransferase die zur Heterochromatin-Bildung und Repression der Genexpression beiträgt, in der intestinalen Homöostase und bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

Methodik Mäuse mit konstitutiver (Villin-Cre) oder Tamoxifen-induzierter (Villin-CreERT2) Deletion von Setdb1 in intestinalen Epithelzellen wurden untersucht. Zusätzlich wurde die Expression von SETDB1 in CED-Patienten und die Abundanz von genetischen SETDB1 Varianten in gesunden Kontrollen und CED-Patienten untersucht.

Ergebnisse Die konstitutive Deletion von Setdb1 in Mäusen war verbunden mit embryonaler Letalität. Die Tamoxifen-induzierte Deletion von Setdb1 in adulten Mäusen führte zu Defekten in der Epithelzelldifferenzierung, Barrierestörung, intestinaler Entzündung und Mortalität. Mechanistische Studien konnten zeigen, dass ein Verlust von Setdb1 im intestinalen Epithel zu einer fehlenden Repression von endogenen Retroviren führt, was mit genomischer Instabilität, DNA-Schäden und p53-Akkumulation sowie Zelltod intestinaler Stammzellen verbunden ist. CED-Patienten zeigten mehrheitlich keine Veränderung der intestinalen SETDB1-Expression. Jedoch konnte gezeigt werden, dass seltene missense- und loss of function-Varianten von SETDB1 in CED-Patienten verglichen mit gesunden Personen überrepräsentiert sind.

Schlussfolgerung Unsere Daten zeigen eine zentrale Rolle von SETDB1 in der Erhaltung der genomischen Stabilität von intestinalen Epithelzellen sowie der intestinalen Homöostase. Das Vorliegen seltener, mutmaßlich mit Funktionseinschränkung verbundener SETDB1-Varianten bei CED-Patienten deutet möglicherweise auf einen kausalen Beitrag zur Pathogenese intestinaler Inflammation hin.



Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. September 2020

© Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York