Interleukin 15 fördert die Expression von mTOR in Natürlichen Killerzellen nach Polytrauma und verbessert deren Reaktivität gegenüber Staphylococcus aureus

Fragestellung Polytraumapatienten weisen eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber nosokomialen Infektionen auf. Vorhergehende Arbeiten haben gezeigt, dass diese erhöhte Anfälligkeit mit einer Suppression von Natürlichen Killer (NK) Zellen bezüglich ihrer Reaktivität gegenüber S. aureus Bakterien einhergeht. Als Ursache für die Suppression wurde eine Hemmung der Interleukin (IL) 12 Rezeptor b2 (IL-12Rb2) Expression identifiziert, die eine verminderte Synthese von Interferon (IFN) g zur Folge hat. Dabei vermittelt ein im Serum der Patienten zirkulierender Faktor über den Transforming-growth factor (TGF) b Rezeptor I die Suppression der NK Zellen. Außerdem gibt es Hinweise auf einen bisher unbekannten Serum-unabhängigen Mechanismus der NK Zell-Suppression. Die Bildung von IFN-g wird durch verschiedene Transkriptionsfaktoren (u.a. T-bet, EOMES, mTOR) reguliert. In dieser Studie wurde die Beteiligung verschiedener Transkriptionsfaktoren an der Suppression der NK Zellen untersucht und Möglichkeiten der Reaktivierung der NK Zellen geprüft.

Methodik Periphere mononukleäre Zellen (PBMC) von Polytraumapatienten (ISS>16; n=14) wurden 8 Tage nach Trauma isoliert und mit inaktivierten S. aureus Bakterien in Gegenwart autologen Serums stimuliert. PBMC gesunder Probanden dienten als Kontrolle. Zur Reaktivierung wurden den Kulturen IL-15, ein Inhibitor des TGF-bRI (SB431542) oder eine Kombination von beiden Substanzen hinzugefügt. In einem alternativen Setup wurden PBMC von gesunden Probanden in Serum von Probanden oder Polytraumapatienten kultiviert und mit S. aureus stimuliert. Mittels Durchflusszytometrie wurde die Expression des IL-12Rb2 auf den NK Zellen und von T-bet, EOMES, mTOR und IFN-g in den NK Zellen bestimmt.

Ergebnisse und Schlussfolgerung NK Zellen an Tag 8 nach Polytrauma unterschieden sich nicht von NK Zellen gesunder Probanden bezüglich ihrer Expression von T-bet und EOMES. Dagegen war die Expression von mTOR in NK Zellen nach Polytrauma signifikant reduziert. Die Zugabe von IL-15 führte zu einem Anstieg von mTOR in den NK Zellen nach Polytrauma, der mit einer erhöhten Expression des IL-12Rb2 und einer vermehrten Bildung von IFN-g assoziiert war. Die Zugabe des TGF-bRI Inhibitors ließ ebenfalls die Expression und Bildung des IL-12Rb2 bzw. von IFN-g ansteigen, jedoch erfolgte dies unabhängig von einer Änderung der mTOR Expression. Die Kombination von IL-15 mit dem TGF-bRI Inhibitor hatte einen additiven Effekt auf IL-12Rb2 und IFN-g Expression in den NK Zellen nach Polytrauma. Die Zugabe von Serum der Polytraumapatienten auf NK Zellen gesunder Probanden führte zu keiner Änderung der mTOR Expression in den Zellen.

IL-15 und der TGF-bRI Inhibitor induzieren zwei voneinander unabhängige Signalwege in NK Zellen nach Polytrauma, die additiv die Reaktivierung der Zellen vermitteln.

Stichwörter Polytrauma, Infektion, Immunsuppression, Immunzellen

Publication History

Article published online:
15 October 2020