Eine Phase I/II Studie zur Therapie mit D,L-Methadon und mFOLFOX6 in der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms: Die MEFOX Studie (AIO-KRK-0119)

Einleitung In soliden Tumoren (wie z.B. dem kolorektalen Karzinom, Glioblastom, Lungenkarzinom) und Leukämien konnte eine Überexpression von Opioid-Rezeptoren auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden. Die Opioidrezeptoren stellen daher einen interessanten Angriffspunkt für die Behandlung von Tumoren dar. D,L-Methadon als vollsynthetisches hochpotentes Opioid wirkt agonistisch am µ-Opioid-Rezeptor und hat starke analgetische Effekte. Die durch D,L-Methadon-vermittelte Aktivierung des µ-Opioid-Rezeptors in vitro wirkt proapoptotisch und kann zum Überwinden von Resistenzen gegenüber Chemotherapie führen. Diese Effekte sind spezifisch für D,L-Methadon. Ob dieser Effekt auch in vivo vorhanden und relevant ist, ist mangels Evidenz aktuell unklar.

Ziele In der MEFOX Studie (AIO-KRK-0119, EudraCT-No: 2019-004158-26), einer Phase I/II-Studie, soll der Effekt von D,L-Methadon in Kombination mit mFOLFOX6 in der Behandlung des fortgeschrittenen, therapierefraktären kolorektalen Karzinoms (mCRC) untersucht werden.

Methodik Im nicht-randomisierten Phase I Teil der Studie erfolgt eine klassische 3+3-Dosiseskalation von D,L-Methadon, gefolgt von einer 2:1 randomisierten, kontrollierten Multicenter-Phase-II-Studie. Das Ziel in Phase I ist die Evaluation des Toxizitätsprofils sowie der Dosis-limitierenden Toxizität von D,L-Methadon plus mFOLFOX6, sowie Festlegung der für den Phase II-Teil der Studie empfohlenen Dosis von D,L-Methadon für die Behandlung von Patienten mit mCRC, die keiner der Standardtherapien mehr zugeführt werden können bzw. progredient unter allen etablierten Standardtherapien sind. Das Hauptziel in Phase II ist die Bestimmung der Krankheitskontrollrate (DCR) in Woche 12 unter Therapie mit D,L-Methadon und mFOLFOX6 im Vergleich zu mFOLFOX6 alleine. Nebenziele sind u.a. die Gesamtansprechrate nach RECIST1.1, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Lebensqualität (gemäß EORTC QLQc30 Fragebogen), das patient-reported outcome, sowie die Sicherheit.

Schlussfolgerung Der µ-Opioid-Rezeptor-Agonist D,L-Methadon stellt möglicherweise einen vielversprechender Ansatzpunkt in der Behandlung von kolorektalen Karzinomen zur Überwindung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika dar. Ergebnisse der klinischen Studie stehen aus.

Publication History

Article published online:
07 September 2021