Die hochauflösende Analyse des hepatischen Immuninfiltrats identifiziert Unterschiede zwischen klassischer und Checkpoint-Therapie assoziierter Autoimmunhepatitis

Einleitung Im Rahmen von Immuntherapien mit Checkpoint Inhibitoren (ICB) treten häufig immunvermittelte Nebenwirkungen (iNW) auf. Die Immun-Checkpoint-Blockade assoziierte Immunhepatitis (ICB-Hepatitis) stellt eine der häufigen und potentiell lebensbedrohlichen iNW dar. Die Mechanismen der ICB-Hepatitis in Abgrenzung zur klassischen Autoimmunhepatitis sind bislang unklar. Die Imaging Massenzytometrie (IMC) ermöglicht die gleichzeitige Färbung von 40+ Immunmarkern in einem Gewebsschnitt mit einer Auflösung von 1 µm².

Ziele Bestimmung der Komposition und räumlichen Verteilung des Immuninfiltrates bei Patienten mit ICB-Hepatitis unter Mono- und Kombinations-Checkpoint-Therapie im Vergleich mit der AIH mittels IMC.

Methodik Wir führten räumlich hochauflösende Analysen der Immunzellpopulationen in Leberbiopsien von Patienten mit ICB-Hepatitis (n = 14), AIH (n = 22) oder Kontrollgewebe (n = 11), mittels 40-Marker IMC mit Einzelzellauflösung durch. In der bioinformatischen Auswertung unter Nutzung Künstlicher Intelligenz wurden Einzelzellen segmentiert und hochdimensional klassifiziert. Diese Daten wurden mit den klinischen Verlaufsparametern korreliert.

Ergebnis Das Immuninfiltrat bei der ICB-Hepatitis unterscheidet sich deutlich von dem der AIH. Die Akkumulation einer zytotoxischen CD8 T Zellpopulation ist typisch für die ICB-Hepatitis und mit der Schwere der iNW korreliert. Neben der T Zellaktivierung ist eine starke Aktivierung hepatischer Makrophagen zu erkennen, im Gegensatz zu der AIH, bei der eine Infiltration von B und T Zellen im Vordergrund steht. Unsere bioinformatische Analyse identifiziert ferner krankheitsspezifische, phänotypisch distinkte, Immunzellcluster, welche unterschiedliche räumliche Interaktionsmuster zeigen.

Schlussfolgerung Die signifikanten Unterschiede in der Zusammensetzung des Immuninfiltrats zwischen ICB-Hepatitis und AIH können die Differentialdiagnostik dieser Entitäten erleichtern. Das bessere mechanistische Verständnis der relevanten Immunzellpopulationen hat Implikationen für die Auswahl immunsuppressiver Therapiestrategien.

Publication History

Article published online:
07 September 2021