Expanding the Phenotype of NUP85 Mutations beyond Nephrotic Syndrome to Primary Autosomal Recessive Microcephaly and Seckel Syndrome Spectrum Disorders

Hintergrund: Primäre autosomal rezessive Mikrozephalie und Seckel-Syndrom-Spektrum-Störungen (MCPH-SCKS) umfassen eine heterogene Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Krankheiten. Diese sind durch primäre Mikrozephalie, das Fehlen viszeraler Anomalien und einen variablen Grad an kognitiver Beeinträchtigung, Kleinwuchs und Gesichtsdysmorphismus gekennzeichnet. Kürzlich wurde berichtet, dass biallelische Varianten in der Kernporenkomplex (NPC)-Komponente Nucleoporin 85 (NUP85) das steroidresistente nephrotische syndrom (SRNS) verursachen. Unsere Studie zielt darauf ab, das phänotypische Spektrum der NUP85-verknüpften Erkrankungen auf MCPH-SCKS zu erweitern.

Methoden: Zur Identifizierung der genetischen Ursache, die dem Phänotyp zugrunde liegt, wurde die Methode des Whole Exome Sequencing angewendet. Strukturanalyse, Rasterelektronenmikroskopie, Western Blot und qPCR wurden durchgeführt, um den Effekt der identifizierten Mutationen auf NUP85 und NPC zu untersuchen. Mittels Proteomanalyse und Immunfärbung wurde, die Pathogenität der identifizierten Mutation auf zelluläre Prozesse bewertet/ermittelt.

Ergebnisse: Wir berichten über biallelische Varianten in NUP85 in zwei Pedigrees/Stammbäumen mit einem MCPH-SCKS-Phänotypenspektrum ohne SRNS und erweitern damit das phänotypische Spektrum der NUP85-verknüpften Erkrankungen. Die Strukturanalyse sagt voraus, dass die identifizierten NUP85-Varianten Konformationsänderungen verursachen. Diese könnten einen Einfluss auf die NPC-Architektur oder auf die Interaktion mit anderen NUPs haben. Wir zeigen, dass das mutierte NUP85 jedoch mit einer reduzierten Anzahl von NPCs, aber unverändertem nukleozytoplasmatischen Shuttling, abnormaler mitotischer Spindelmorphologie, verminderter Zellviabilität und Proliferation in den Zellen eines Patienten assoziiert ist.

Schlussfolgerung: Zusätzlich zu den bisherigen Studien erweitern unsere Ergebnisse das phänotypische Spektrum der mit NUP85 verbundenen menschlichen Erkrankungen. Wir schlagen für NUP85 eine Rolle in der Entwicklung des Nervensystems vor und fügen NUP85 der Liste der mit MCPH-SCKS assoziierten Genen hinzu.

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Article published online:
28 October 2021