Aktive Rolle von Bakterien bei der spontan bakteriellen Peritonitis: Regulation der p53 Familie in Darmepithelzellen

Hintergrund Die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) ist eine Komplikation der Leberzirrhose. Eine zentrale Rolle bei der Pathogenese spielt die bakterielle Translokation. Das intestinale Epithel stellt die primäre Barriere gegen kommensale Bakterien dar. Die p53-Familie ist eine wichtige Komponente der zellulären Stressantwort und schützt die Zelle vor Schäden, u. a. durch Induktion eines Zellzyklusarrests. Patienten mit Leberzirrhose weisen eine veränderte intestinale Expression der p53-Familienmitglieder auf. Ziel der Arbeit war die Untersuchung des Einflusses SBP-relevanter Bakterien bzw. der p53-Expression auf Zell-Zell-Kontakte und p53-Familienmitglieder in Darmepithelzellen.

Methoden HCT-116 TP53wt, HCT-116 TP53-/- und Caco-2 Zellen wurden mit Escherichia coli (E. coli;) ko-kultiviert. Die Regulation der Zell-Zell-Kontakte und der p53-Familie wurde mittels Western Blot und qPCR analysiert. Es wurde eine genomweite Arrayanalyse durchgeführt. Der Zellzyklus wurde mittels Durchflusszytometrie untersucht.

Ergebnisse Die Stimulation mit E.coli führte auf Transkriptomebene zu einer Stressantwort durch die Induktion von p53-Zielgenen und funktionell zu einem G1-Zellzyklusarrest in Epithelzellen. Zudem triggerten E.coli eine transienten Induktion von p53 und p73. Nach initialer Induktion erfolgte eine bakteriell-induzierte und MDM2-abhängige Degradation der p53-Proteine. Übereinstimmend damit wurde eine Reduktion der p53-/p73-Level in Biopsien von Patienten mit Leberzirrhose beobachtet. Darüber hinaus induziert der direkte Kontakt von Bakterien und Epithelzellen p53-unabhängig den Abbau wichtiger Zell-Zell-Kontakt-Proteine.

Schlussfolgerung Der direkte Kontakt von Bakterien und Epithelzellen beeinflusst die Stabilität des Darmepithels durch (1) den Abbau wichtiger Zell-Zell-Kontakt-Proteine und (2) die Regulation der p53-Familie: der initialen Aktivierung der p53-Familie und deren Zielfunktionen folgt eine Suppression. Zusammen begünstigen diese Effekte die bakterielle Translokation und damit die Entstehung einer SBP.

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Artikel online veröffentlicht:
26. Januar 2022