Zusammenfassung
Das stetig wachsende Verständnis der molekularen Pathogenese maligner Tumoren – insbesondere
die detaillierte Charakterisierung krebstreibender Mutationen und aberrant aktivierter
intrazellulärer Signalwege, die sowohl die Entstehung als auch Progression maligner
Erkrankungen in erheblichen Maß beeinflussen – führt zur kontinuierlichen Aufdeckung
potenzieller Zielstrukturen für diagnostische und therapeutische Interventionen. Dennoch
sind bislang nur wenige molekulare Marker wie RAS-Mutationen beim kolorektalen Karzinom,
BRAF-Mutationen beim malignen Melanom oder Alterationen im KIT- oder PDGFRA-Gen bei
gastrointestinalen Stromatumoren im klinischen Alltag etabliert, wohingegen der Großteil
klinischer Entscheidungen weiterhin ausschließlich auf der konventionellen histomorphologischen
Diagnose basiert. In einer Reihe von Studien konnte eindrucksvoll gezeigt werden,
dass eine umfassende molekulare Untersuchung verschiedener Patienten mittels moderner
Verfahren der Genomsequenzierung wichtige Einblicke in die jeweilige Tumorbiologie
und damit die Möglichkeit zielgerichteter, „personalisierter“ Therapieentscheidungen
geben kann. Allerdings stellt die Integration einer solchen Diagnostik in den klinischen
Alltag eine große Herausforderung dar. Das MASTER-Programm (Molecularly Aided Stratification
for Tumor Eradication Research) des NCT (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen)
Heidelberg adressiert als molekular stratifizierte Registerstudie diese Problematik
und bietet jüngeren Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen eine umfassende
molekulare Diagnostik im klinischen Kontext, um Angriffspunkte für maßgeschneiderte,
an der molekularen Anatomie des jeweiligen Tumors orientierte Behandlungen zu identifizieren.
Das langfristige Ziel des Programms besteht darin, auf der Basis eines standardisierten
Arbeitsablaufs und einer etablierten Infrastruktur, die klinische Tumorgenomsequenzierung
flächendeckend anbieten zu können und die Wirksamkeit molekular stratifizierter Therapiestrategien
systematisch zu untersuchen.
Abstract
Continuous improvements in our understanding of molecular carcinogenesis, in particular
the detailed characterization of cancer-driving mutations and aberrantly activated
intracellular signaling pathways, which are critically involved in cancer development
and progression, has led to the identification of new potential targets for diagnostic
and therapeutic intervention. Thus far, however, only a few molecular markers, such
as mutant RAS in colorectal cancer, activating BRAF mutations in melanoma or alterations
of the KIT and PDGFRA genes in gastrointestinal stromal tumors, are established in
the clinical setting, and most treatment decisions in oncology remain exclusively
based on histomorphologic diagnoses. Several studies have highlighted that comprehensive
molecular analyses of individual tumors using modern genome sequencing technology
can be highly informative regarding the underlying biology and may therefore provide
opportunities for molecularly targeted, „personalized“ treatment approaches. However,
the integration of comprehensive genomic analyses into clinical routine remains a
formidable challenge. The MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication
Research) program at NCT Heidelberg, a molecularly stratified registry trial, addresses
this problem and provides comprehensive molecular diagnostics in a clinical setting
to identify entry points for tailored therapeutic intervention in younger patients
with advanced-stage cancers. Based on a standardized workflow and an established infrastructure,
the program aims to offer clinical cancer genome sequencing to adult patients with
advanced-stage malignancies and to systematically evaluate the efficacy of molecularly
stratified therapeutic interventions.
Key words molecular diagnostics - next-generation sequencing - NCT MASTER Program - targeted
therapy
