NOTCH1 als prognostischer Faktor beim Mammakarzinom

Zielsetzung Es wird diskutiert, dass Proteine der NOTCH-Signalkaskade mit einer schlechteren Prognose der Patientinnen mit Mammakarzinom assoziiert sind. Ziel unserer Studie war, die differentielle RNA-Expression von NOTCH1 und dessen Zusammenhang mit dem Krankheitsverlauf zu untersuchen.

Material, Methoden In einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie (n=1270, NCT 01592825) wurde von 194 Patientinnen die RNA-Expression für NOTCH1 aus dem Tumorfrischgewebe mittels quantitativer RT-PCR bestimmt. Die Bestimmung eines klinischen Schwellenwertes für die NOTCH1-Genregulation erfolgte durch eine ROC-Analyse, um in Gruppen mit erniedrigter und erhöhter Expression zu dichotomisieren. Endpunkte waren das krankheitsfreie Intervall (Recurrence-free Interval, RFI) und Gesamtüberleben (OS). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 62 Monate (6-126).

Ergebnisse Von den 194 Tumoren hatten 53,1% (n=103) eine niedrige und 46,9% (n=91) eine hohe NOTCH1-RNA Expression. Nach fünf Jahren waren 97,9% (95% CI 95,0- ≥99,9) der Patientinnen mit niedriger NOTCH1 Expression krankheitsfrei (RFI), in der Gruppe mit hoher NOTCH1-RNA Expression 88,6% (95% CI 81,94-95,26). Die Wahrscheinlichkeit für das fünf-Jahres Gesamtüberleben war für Patientinnen mit niedriger NOTCH1 Expression günstiger als bei hoher Expression (90,6%; 95% CI 84,7-96,5 bzw. 84,1%; 95% CI 76,5-91,7). Die Cox-Regressionsanalyse ergab, dass Patientinnen mit hoher NOTCH1-Expression ein signifikant sechsfach höheres Risiko für ein RFI-Ereignis hatten (HR 5,9; 95% CI 1.29-26.90), ebenfalls signifikant nach Adjustierung an Tumorgröße und Grading (HR 6,61, 95% CI 1,45-30,22). Eine Chemotherapie erhielten 61,3% (n=119), wovon die Patientinnen mit erhöhter NOTCH1 Expression (n=58) ein neun-fach höheres Risiko für ein RFI-Ereignis hatten (HR 9,4; 1,17-75,01; p=0,035).

Zusammenfassung In unserer Kohorte konnte eine signifikante Assoziation der NOTCH1-Expression im Tumor mit dem Krankheitsverlauf der Patientinnen herausgearbeitet werden. Die prognostische Bedeutung von NOTCH1 muss in weiteren klinischen Studien bewiesen werden. Ebenfalls ergibt sich als Fragestellung, ob die Hemmung der NOTCH1-Aktivität, beispielsweise durch Inhibition der y-Sekretase, den klinischen Krankheitsverlauf sowie das Ansprechen auf eine Chemotherapie verbessern kann.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
10. Juni 2022