Der Einfluss des PNPLA3 I148M-Polymorphismus auf das Fortschreiten einer Lebererkrankung bei schwerem Alpha1-Antitrypsin-Mangel

Einleitung und Ziele Der Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel (AATM) gehört zu den genetischen Erkrankungen, die mit einer vermehrten Progression der nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) assoziiert sind. Die NAFLD umfasst ein Krankheitsspektrum von der Steatose über die Zirrhose bis zum hepatozellulären Karzinom (HCC). Ein zweiter genetischer NAFLD Risikofaktor ist ein Polymorphismus der Phospholipase 3 (PNPLA3), der durch eine Substitution von Isoleucin durch Methionin am Kodon 148 (I148M) gekennzeichnet ist. Ziel der Studie war, den Einfluss des PNPLA3 I148M Polymorphismus auf den klassischen, schweren AATM (Genotyp Pi*ZZ) zu untersuchen.

Methodik Das europäische Alpha1-Leberkonsortium (n=478 Pi*ZZ) und die UK Biobank wurden hinsichtlich des Risikos des kombinierten Auftretens von Pi*ZZ und PNPLA3 I148M, sowie dem Risiko für die Progression einer NAFLD untersucht. Zusätzlich wurden Mäuse generiert, die die humane PiZ Variante sowie den PNPLA3 I148M Polymorphismus tragen (PiZ/PNPLA3^I148M), und diese mit WT, PiZ und PNPLA3^I148M Kontrollen verglichen. Zudem wurde den Tieren eine hochkalorische Diät (HFD) für 24 Wochen verabreicht.

Ergebnis Bei den untersuchten Pi*ZZ-Individuen wurde die PNPLA3 I148M Variante im erwarteten Mendelschen Verhältnis gefunden. PNPLA3 I148M Träger zeigten keine signifikant erhöhten ALT- und Bilirubin-Serumspiegel. Die transiente Elastographie detektierte keine Unterschiede in der Lebersteifigkeit, auch zeigte sich keine vermehrte Lebersteatose. Im Mausmodell zeigten die PiZ Gruppen nach 8 bzw. 52 Wochen erhöhte Transaminasen im Vergleich zu WT und PNPLA3^I148M Tieren, es konnte jedoch kein Unterschied zwischen den PiZ Subgruppen festgestellt werden. Im Alter von 52 Wochen hatten PiZ Tiere eine signifikant stärkere Fibrose als WT und PNPLA3^I148M Mäuse, es gab jedoch keinen Unterschied zwischen beiden PiZ Gruppen. Eine HFD führte zu keinen Unterschieden in der Progression von PiZ und PiZ/PNPLA3^I148M Tieren. Allerdings hatten PiZ/PNPLA3^I148M Tiere signifikant erniedrigte Transaminasen sowie ein niedrigeres Körpergewicht als PNPLA3^I148M Tiere.

Schlussfolgerung Unsere Resultate zeigen, dass der PNPLA3 I148M Polymorphismus bei Fehlen zusätzlicher metabolischer Risikofaktoren nicht ausreicht, um die Entwicklung einer fortgeschrittenen Lebererkrankung bei schwerem Alpha1-Antitrypsin-Mangel zu fördern. Im Mausmodell zeigte sich zusätzlich eine verminderte Progression der Lebererkrankung.

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Article published online:
28 August 2023