Die HCV Infektion führt zu einer Reprogrammierung der Reaktion der Wirtszelle auf IL-1β durch Verstärkung der NFκB-abhängigen Signalübertragung

Einleitung: HCV ist trotz der Entwicklung suffizienter Therapieoptionen weltweit unverändert eine der Hauptursachen chronischer Lebererkrankungen und Risikofaktor für hepatozelluläre Karzinome. Bei bis zu 70% der Infizierten persistiert das Virus, trotz anhaltender Replikation, zumeist über viele Jahrzehnte mit asymptomatischem Verlauf. Dieser Verlauf legt nahe, dass HCV die entzündliche wie auch die antivirale Reaktion des Wirtes zu unterlaufen vermag. Ziel dieser Arbeit ist die weitergehende Aufklärung der Mechanismen, die es HCV ermöglichen, die interzelluläre Kommunikation der Wirtszelle im Kontext von diskreten Entzündungsreaktionen zu beeinflussen.

Methodik Zytokin- und Chemokinanalyse im Serum mittels ELISA. Analyse von Genexpression und Signalübertragung mittels Immunoblot, Chromatin-IP und qPCR in Kontrollzellen oder in Zellen, die ein subgenomische HCV-Replikon beherbergen bzw. mit HCV infiziert wurden.

Ergebnisse Die Serumkonzentrationen von IL-1β und CXCL8 sind in Patienten mit chronischer Hepatitis C im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Dabei korreliert, die IL-1β-Konzentration direkt mit der Viruslast während die Konzentration von CXCL8 direkt mit derjenigen von IL-1β korreliert aber nicht mit der Viruslast. In vitro Untersuchungen legen nahe, dass HCV in der Wirtszelle zu einer substantiellen Verstärkung der durch IL-1β induzierbaren Expression von CXCL8 führt. Dies geht mit einer Reduktion der basalen Proteinspiegel von IkBa in Gegenwart von HCV einher, sowie einer beschleunigten Degradation von IkBa und einer Unterdrückung der Rekonstitution der IkBa Proteinspiegel. Mit der Annahme einer hierdurch verstärkten NFkB Aktivierung übereinstimmend zeigen Chromatin-Immunpräzipitationsanalysen, dass HCV die IL-1β induzierte Bindung der p65 Untereinheit des NFkB Komplexes an die, mittels in silico Analysen identifizierte NFkB Bindungsregion im CXCL8 Promoter signifikant verstärkt. Weitergehende Untersuchungen mittels siRNA-vermitteltem knock-down der p65 Expression legen nahe, dass die verstärkte Aktivierung von NFkB für die verstärkenden Effekte von HCV auf die IL-1β induzierte Expression von CXCL8 mitverantwortlich ist.

Schlussfolgerung HCV reprogrammiert die Reaktion der Wirtszelle gegenüber inflammatorischen Zytokinen wie IL-1β durch Verstärkung der Aktivierung von NFkB. Diese wird wahrscheinlich durch eine beschleunigte Degradation sowie verzögerte Rekonstitution von IkBa vermittelt.

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Article published online:
28 August 2023