Hochfettdiät führt durch systemische, funktionelle und molekulare Veränderungen zu Maladaptation des Energiestoffwechsels in der Leber

Fragestellung: Eine fettreiche Ernährung beeinflusst die Zusammensetzung des Mikrobioms mit massiven Auswirkungen auf das Plasma-Metabolom. In Folge führt dies zur metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD). Inwieweit die mitochondriale Dynamik sowie Funktion durch die HFD-induzierte Präsenz von metabolisch- oder signalaktiven Metaboliten reguliert wird, ist noch unklar.

Methodik: Männliche C57Bl6-Mäuse (n=6-17) wurden 8 Wochen mit einer Hochfettdiät (HFD) (Fettanteil=60%) im Vergleich zu Standarddiät (SD) gefüttert. Das Mikrobiom wurde mittels 16S Sequenzierung an Faeces des Ileums bestimmt. Die physiologischen Daten wurden mittels NMR, indirekter Kalorimetrie, und GTT erhoben. Metabolom-Daten (MxP Quant 500, BioCrates) wurden in Serum und Leber erhoben. Transkriptom- und Methylomanalysen wurden direkt aus Leberbiopsien durchgeführt. Für Proteomanalysen und der Charakterisierung des Energiestoffwechsels mittels extrazellulärer Fluxanalyse wurden angereicherte Organell-Fraktionen verwendet.

Ergebnisse: Die HFD steigerte massiv den Anteil der Firmicutes (>3x) im Mikrobiom und veränderte die Triglyzerid-, Phosholipid-, Ceramid- und Sphingolipid-Zusammensetzung im Plasma-Metabolom. Durch HFD fiel der RER folgerichtig auf fast 0.7 und das Gesamtgewicht (>1.5x) stieg durch Zunahme der Fettmasse (>2.5x). In der Leber wurde ein Anstieg des Fettgehalts (2x) mit Schwerpunkt auf gesteigerten Sphingolipiden und Acylcarnitinen ermittelt werden. Dies indiziert, dass unter HFD CPT-1 und die mitochondriale Fettsäureoxidation reduziert war. In Proteomanalysen war die Abundanz der ETC reduziert, insbesondere der mitochondrialen Komplexe CI, CII und CIII. Die Aktivitätsanalysen zeigten, dass die ungekoppelte Respiration des CI erhöht und des CII vermindert war, die ATP-Produktion reduziert und das Redox-Gleichgewicht unter HFD deutlich erhöht war. HFD reduziert insgesamt die metabolische Kapazität. Auch die nicht-glykolytische Atmung war reduziert (2x). In der Folge konnte eine erhöhte ROS Aktivität gezeigt werden. Dies ist konsistent mit erhöhter proteomischer und genregulatorischer Abundanz von Genen, die im peroxisomalen Transport, peroxisomaler alpha- und beta-Oxidation, aber auch in der Genese von Peroxisomen involviert waren.

Schlussfolgerung: Das präklinische Modell zeigt, dass der metabolische Druck unter HFD in der Leber durch eine funktionelle Anpassung der Mitochondrien auf Kosten von zelltoxischem oxidativem Stress kompensiert wird. Die systemisch veränderten Lipidspezies, insbesondere die Sphingolipide, beeinflussen wiederum die Regeneration der Leber, die Genexpression und Genregulationsmechanismen sowie die Fluidität der Mitochondrienmembran selbst. Dies verändert die mitochondriale Dynamik in Bezug auf Integrität und Kapazität, und beeinflusst andere Organelle, insbesondere die Peroxisomen, die als metabolische Reserve bei extremen Belastungen dienen können.

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Article published online:
18 April 2024