Pathogene Keimbahnvarianten mit verminderter Penetranz – was tun?

Zielsetzung: Im Vortrag werden die Merkmale einer verminderten Penetranz einer erblichen Disposition für Brust- und Eierstockkrebs erläutert.

Einleitung: Pathogene Varianten (pV) in Tumordispositionsgenen wie BRCA1/2 oder CHEK2 gehen mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs einher. Zunehmend werden pV bei Trägerinnen mit niedrigerem Hintergrundrisiko oder Varianten mit verminderter Penetranz beschrieben. Die bestehenden klinischen Präventionsempfehlungen sind für solche Fälle nicht anwendbar.

Methoden: Die Anwendung der Genpanelanalyse und die Einbeziehung von weiteren Riskofaktoren in die Schätzung des individuellen Erkrankungsrisikos hat die klinische Versorgung von pV-TrägerInnen verändert. Es erfolgt eine Analyse von Gründen für eine verminderte Penetranz bei pV in Brustkrebsgenen am FBREK-Zentrum Köln.

Ergebnis: Die wichtigsten Merkmale für die Erkennung einer verminderten Penetranz der bekannten Hochrisiko Brust- und Eierstockkrebsgene, sowie moderaten Risikogene werden am Beispiel von Fällen aufgezeigt. Dazu gehören die Feststellung einer Anlageträgerschaft ohne Vorliegen des dazugehörigen Phänotyps von z.B. frühen Brustkrebserkrankungen oder anderen typischen Tumorerkrankungen oder das Vorliegen von Missense-Varianten mit verbleibender Restaktivität des resultierenden Proteinproduktes, außerdem eine erniedrigte Variantenfraktion bei Genen, welche für das gelegentliche Auftreten eines Mosaiks bekannt sind.

Zusammenfassung: Neuere Untersuchungsmethoden und Testempfehlungen führen zunehmend zum Nachweis von Genvarianten, die mit niedrigeren Tumorerkrankungsrisiken einhergehen, als für pV der Kerngene des DK-FBREK bislang bekannt ist. Das Erkennen der verminderten Penetranz ist zum Schutz der Betroffenen vor Überprävention dringend erforderlich.

Publication History

Article published online:
03 May 2024