Einfluss aktueller und neuer zielgerichteter anti-HER2 Therapien auf die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Phagozytose im HER2-low Mammakarzinom

Aktuelle Studienergebnisse zeigen, dass Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) wie Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) und Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) das Überleben von HER2-low Brustkrebsfällen verbessern. Hauptmechanismus herkömmlicher Antikörpertherapien ist die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) sowie Phagozytose (ADCP). ADCs nutzen diese Antikörpereigenschaften und kombiniert sie mit kovalent gebundenen Zytostatika. Ziel unserer Analyse war die zytotoxische, ADCC- und ADCP-Kapazität dieser ADCs experimentell zu vergleichen.

Zwischen Mai 2023 und Januar 2024 wurden 127 Patientinnen in die iMODE-B Studie rekrutiert. Von 25 mit einem nachgewiesenem HER2-low Mammakarzinom (mittleres Alter: 68,9 Jahre) konnten erfolgreich periphere mononukleäre Zellen des Bluts (PBMCs) isoliert und im in-vitro Assay eingesetzt werden.

Anhand des CellTiter-Blue Viability-Assays (Promega) wurden zytotoxische Kurz- (4h) sowie Langzeiteffekte (72h) von Trastuzumab, T-Dxd und T-DM1 auf die Zelllinien SK-BR3 (HER2+) und T47D (HER-low) untersucht. Patientinnen-PBMCs wurden mit beiden Zelllinien, und den drei Antikörpern cokultiviert und mittels Durchflusszytometrie die ADCC und ADCP quantifiziert.

Unter Trastuzumab, T-DM1 und T-Dxd zeigten 24(96%), 23(92%) und 19(76%) Patientinnen eine positive ADCC gegen die HER2+Zelllinie und 22(88%), 22(88%) bzw. 13(52%) Patientinnen gegen die HER2-low Zelllinie. Die Patientinnen-spezifische ADCC bei Trastuzumab und T-DM1 bzw. T-Dxd Behandlung korrelierten signifikant (r=0,975, bzw. r=0,928). Gleiche Tendenzen ergaben sich für die ADCP. Im 72h Viability-Assay betrug die EC50 Dosis für HER2+Zellen 0,05µg/ml für Trastuzumab, 0,004µg/ml für T-DM1 und 0,003µg/ml für T-Dxd. Auf die HER2-low Zellen hatte Trastuzumab im 72h Zeitraum keinen Effekt, T-DM1 eine EC50 Dosis von 3,42µg/ml und T-Dxd einen EC50-Wert von 8,9µg/ml.

ADCs ergänzen die ADCC und ADCP dominierte Kurzzeitwirkung von Antikörpern, um einen über zytotoxischen Wirkstoff vermittelten Langzeiteffekt.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
03. Mai 2024