Entschlüsselung der Rolle der Cx3cl1-Cx3cr1-Achse bei der Schmerzwahrnehmung in Pankreatitis-Mausmodellen

Einleitung: CX3CL1 (Fractalkine) ist ein Chemokin mit löslichen und membrangebundenen Formen, das verschiedene Rollen bei Entzündungen und Schmerzempfindungen spielt. Die Schmerzbehandlung bei Bauchspeicheldrüsenerkrankungen stellt eine Herausforderung dar und erfordert neue therapeutische Ansätze, die über die herkömmlichen Methoden hinausgehen.

Material und Methoden: Bei Mäusen mit akuter und chronischer Pankreatitis, die durch eine Cerulein-Injektion ausgelöst wurde, wurde die Mechanosensitivität mit dem von Frey-Test untersucht. Makrophagen wurden für die qPCR mit einem BD Astrios-Sorter gesortet Die Immunfärbung wurde an Paraffinschnitten des Rückenmarks und der Bauchspeicheldrüse von Mäusen durchgeführt.

Ergebnisse: Wir haben uns speziell auf den Cx3cl1-Cx3cr1-cFos-Signalweg in Mausmodellen der Pankreatitis konzentriert. Die Verabreichung von Anti-Cx3cl1- und Anti-Cx3cr1-Antikörpern linderte den mechanosensiblen Schmerz. Ein signifikanter Rückgang der c-Fos-Expression im Rückenmark wies auf eine verminderte neuronale Aktivität in Bezug auf die Schmerzwahrnehmung hin, insbesondere in Verbindung mit einer deutlichen Abnahme der Mikrogliaaktivierung und der Iba1-Expression. In-vitro-Experimente mit neuronalen Zellen ergaben eine verringerte Freisetzung von Ccl2 und Il6 durch Lipopolysaccharid (LPS)-Induktion nach einer Anti-Cx3cl1-Antikörperbehandlung. Dies wurde durch eine deutliche Verringerung der Anzahl von Cd11b/F4/80-Makrophagen in Mäusen, die mit dem Anti-Cx3cr1-Antikörper behandelt wurden, unterstützt. Diese Makrophagen wiesen eine erhöhte Expression der Protease Cathepsin S auf, die membrangebundenes Cx3cl1 spaltet. Darüber hinaus verringerte die Depletion von Cd11b-positiven Makrophagen nach einer Behandlung mit Diphtherietoxin in CD11b-DTR-Mäusen die Schmerzwahrnehmung während einer akuten Pankreatitis.

Schlussfolgerung: Unsere Studie zeigt den entscheidenden Einfluss und das therapeutische Potenzial der Cx3cl1-Cx3cr1-Achse beim Schmerzempfinden infolge von Pankreatitis.

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Artikel online veröffentlicht:
26. September 2024