INFLUÊNCIA DO POLIMORFISMO CREB1 C.303+373G>A, ENVOLVIDO COM A MELANOGÊNESE, COM O RISCO E A AGRESSIVIDADE DO MELANOMA CUTÂNEO

Introdução: Recentemente, identificamos 12.882 novos polimorfismos gênicos de base única (SNPs) associados ao risco de melanoma cutâneo (MC), por meio da genotipagem em larga escala com microarranjos de DNA. Um deles, o CREB1 c.303+373G>A, associado com a melanogênese e localizado na região regulatória do processamento do RNA mensageiro (RNAm) (mecanismo de splicing), foi considerado de maior interesse entre eles. Por meio de análises in silico, observamos que o referido SNP pode proporcionar a alteração de ligação dos fatores SF1 e hnRNPA1, envolvidos com o splicing. No entanto, são desconhecidos os papéis dos distintos alelos do referido SNP no risco e prognóstico do MC. Objetivo: Verificar a influência dos distintos ge-nótipos do SNP CREB1 c.303+373G>A no risco de ocorrência e no prognóstico do MC; nos aspectos clínicos e do tumor; e nas expressões do CREB1, SF1 e HNRNPA1. Materiais e Método: Foram avaliados 262 pacientes e 279 controles. A identificação dos genótipos do CREB1 foi realizada pela análise do DNA de todos os indivíduos por meio da PCR em tempo real. A expressão dos genes CREB1, SF1 e HNRNPA1 foi avaliada pela análise do RNA total de 56 controles por meio da PCR quantitativa. A significância estatística das diferenças entre os grupos foi calculada por meio dos testes de Fisher, qui-quadrado, regressão logística, teste t e ANOVA. Os tempos de sobrevida livre de progressão (SLP) e so-brevida global (SG) foram estimados pelas curvas de Kaplan-Meier e analisados pelos testes de log-rank e de Cox. Resultados: A frequência dos genótipos CREB1 GA ou AA foi mais comum em pacientes do que em controles (71,7% vs. 61,3% P=0,01). Indivíduos portadores dos referidos genótipos estiveram sob risco cerca de duas vezes maior de desenvolver o MC do que os outros. Os genótipos do referido SNP não influenciaram a SLP (P=0,23) e a SG (P=0,71) dos nossos pacientes. A frequência do genótipo CREB1 AA foi maior em pacientes com tumores espessos (28,2% vs. 18,5%, P=0,04) e profundos (26,2% vs. 13,3%, P=0,02). Indivíduos com os genótipos CREB1 GA ou AA apresentaram maior expressão do HNRNPA1 (1,18 vs. 1,00; P=0,03). Os níveis de mRNA do CREB1 (P=0,34) e do SF1 (P=0,35) foram similares em indivíduos com os distintos genótipos. Conclusão: Nossos resultados sugerem que o SNP CREB1 c.303+373G>A constitui um importante fator herdado para o risco e agressividade do MC, possivelmente devido a alteração da ligação de fatores de splicing. Apoio financeiro: FAPESP e CNPq.

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Article published online:
10 July 2025