Ein Methylglyoxal-bindendes Peptid senkt Advanced Glycation End-Products und verbessert die Insulinsensitivität in fettleibigen Mäusen

Fragestellung: Methylglyoxal (MG) ist ein Dicarbonyl welches mit Aminosäuren reagiert. Die entstehenden modifizierten Aminosäuren wie MG-Hydroimidazolone 1 (MG-H1) und Carboxyethyllysine (CEL) werden Advanced Glycation End-Products (AGEs) genannt und sind mit Diabetes und Insulinresistenz assoziiert. Die gezielte Reduktion von MG und AGEs ist daher ein möglicher therapeutischer Ansatz.

Hier präsentieren wir ein Diaminopropionsäure-basiertes Peptid, Dap3, welches mit MG reagiert. Die Wirksamkeit auf AGEs wurde in fettleibigen Mäusen untersucht. Außerdem wurden die Spiegel des Peptids und des MG-modifizierten Peptids bestimmt. Effekte auf Glukosetoleranz, Insulinsensitivität, Insulinspiegel und die Niere wurden untersucht.

Methodik: Die Pharmakokinetik (PK) in Mäusen wurde per LC MS/MS analysiert. Die Wirksamkeit von Dap3 (4 Wochen, 3 µmol/kg, ip) wurde in Mäusen mit Diät-induzierter Fettleibigkeit (DIO) untersucht und Glukosetoleranz (GT), Insulinsensitivität ((IS, ip) und Insulinspiegel nach Fasten bestimmt. Die Menge an MG-modifiziertem Peptid, AGEs und MG wurden per LC MS/MS ermittelt. Die MG Bindungskinetik von Dap3 und Aminoguanidine (AG) wurde per HPLC bestimmt. Angegeben sind Werte mit 95% Konfidenzintervall (KI) oder Vergleich mittels Tukey-Kramer post-hoc Test.

Ergebnisse: Dap3 weist eine gute PK (HWZ in Mäusen: 5,8 h; KI 3,7 h – 13,3 h) auf. Die MG-Bindungsaktivität in vitro ist vergleichbar mit AG (Dap3: MGt1/2=0,18; KI 0,14 h – 0,25 h vs AG MG t1/2=0,24 h; KI 0,14 h – 0,63 h). MG Spiegel waren in Fett-gefütterten Mäusen (DIO Plac) vs dünnen Mäusen (Lean Plac) erhöht (133 nM vs 103 nM, p<0,01). Dap3 normalisierte diese teilweise (DIO Dap3 vs Lean Plac, 123 nM vs 103 nM, p>0,05). MG modifiziertes Dap3 erreichte 2 µM im Plasma. Freies MG-H1 (178 vs 99 nM; p<0,0001) und CEL (85 vs 73 nM, p<0,05) im Plasma, und Protein-gebundenes MG-H1 (15,4 pmol/mg vs 10,8 pmol/mg; p<0,05) und CEL im Muskel (5,3 vs 1,5 pmol/mg; p<0,0001) wurden durch Peptidgabe vermindert. Das Peptid verbesserte die GT (AUC 480 vs 389, p<0,05), die IS (AUC 224 vs 173, p<0,0001) und den Nüchtern-Insulinspiegel (7,7 vs 4,1 ng/ml, p<0,001). Der Serum-Kreatinin Level (Lean Plac vs DIO Plac, 0,19 vs 0,23 mg/dl, p<0,05) war in DIO Mäusen erhöht und wurde durch Peptidgabe normalisiert (DIO Plac vs DIO Dap3; 0,19 mg/dl vs 0,23 mg/dl, p<0,01). Daneben war die Urinausscheidung bei unbehandelten (Lean Plac vs DIO Plac; 1,06 vs 1,70 ml/24 h, p<0,05) aber nicht in behandelten Mäusen signifikant erhöht (Lean Plac vs DIO Dap3; 1,06 vs 1,46 ml/24 h, p>0,05). Dap3 hatte keinen Effekt auf Futteraufnahme und KGW.

Schlussfolgerung: Dap3 Gabe in DIO Mäusen bewirkte verminderte freie- und Muskel gebundene AGEs, eine verbesserte Glukosetoleranz, Insulinsensitivität, niedrigere Insulinspiegel und zeigte positive Effekte auf die Nierenfunktion. Das Peptid könnte eine neue Option sein, Insulinresistenz und die einhergehende Glukoseintoleranz zu adressieren.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
28. Mai 2025