Therapeutisches Potenzial von Extrazellulären Vesikeln aus immortalisierten Mesenchymalen Stammzellen in Kombination mit Hypothermie im Mausmodell der neonatalen Hypoxie-Ischämie

Hintergrund Die neonatale Enzephalopathie infolge von Hypoxie-Ischämie (HI) ist eine der Hauptursachen für kindliche Morbidität und Mortalität. Die derzeit einzige verfügbare, aber obligatorische Therapie ist die Hypothermie (HT), deren Wirksamkeit jedoch durch ein enges therapeutisches Zeitfenster begrenzt ist. Trotz intensiver Forschung fehlt bislang eine ergänzende Therapie, die die Limitationen der HT überwindet. Extrazelluläre Vesikel (EVs) aus mesenchymalen Stromazellen (MSCs) haben in verschiedenen Modellen neonataler und adulter Hirnschädigungen vielversprechende Effekte gezeigt. Die Heterogenität und Seneszenz von MSCs stellen jedoch eine große Herausforderung für die klinische Translation dar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Wirksamkeit einer intranasalen Therapie mit EVs aus immortalisierten klonal expandierten MSCs (ciMSCs) in Kombination mit der HT.

Methoden Die Induktion der HI erfolgte in neun Tage alte C57BL/6-Mäusen über die Ligatur der rechten Arteria carotis communis, gefolgt von einer einstündigen Hypoxie (10% Sauerstoff). Anschließend wurden die Tiere für vier Stunden entweder einer Hypothermie oder Normothermie ausgesetzt. ciMSC-EVs wurden intranasal an den Tagen 1, 3 und 5 nach HI verabreicht. Die Analyse des Hirngewebes erfolgte sieben Tage nach HI mittels Immunhistochemie, Western Blot und real-time PCR. Langfristige funktionelle Defizite wurden in Verhaltenstests 7 Wochen nach HI untersucht.

Ergebnisse Im Vergleich zur alleinigen HT führte die kombinierte Behandlung mit ciMSC-EVs zu einem signifikant erhöhten Schutz vor HI-induzierten neuronalen Zellverlusten und Myelinisierungsdefiziten, sowie einer Verringerung der HI-induzierten Astro- und Mikrogliose. Diese Effekte waren mit einer erhöhten Expression neurotropher Wachstumsfaktoren verbunden. Die zellulären und molekularen Effekte resultierten in einer langfristigen Verbesserung kognitiver Defizite und einer Abschwächung HI-induzierter Veränderungen im Angst-assoziierten Verhalten, die durch eine alleinige HT nicht verbessert werden konnten.

Zusammenfassung Die Anwendung von ciMSCs eröffnet neue Möglichkeiten für die standardisierte und skalierbare Herstellung klinischer EV-Produkte. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die intranasale Verabreichung von ciMSC-EVs den Erfolg der HT-Therapie verbessert, und stellt somit eine vielversprechende ergänzende Therapie dar, um die Limitationen der HT zu überwinden.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
19. Mai 2025