Multistate-Modelle identifizieren stadienabhängige Faktoren für den Verlauf chronisch fortgeschrittener Lebererkrankungen

Einleitung Unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen determinieren die klinische Progression von chronisch fortgeschrittenen Lebererkrankungen (ACLD). Unsere Studie untersuchte den Krankheitsverlauf von ACLD anhand eines Multistate-Modells in einer kontemporären Patientenkohorte und untersuchte Biomarker, die zentrale pathophysiologische Mechanismen widerspiegeln, hinsichtlich ihres stadienabhängigen prognostischen Werts ([Table 1]).

Table 1 

cACLD				Decompensated cirrhosis				Further decompensation
Non-progressors (n=93)		Progressors (n=23)	P value	AUC	Non-progressors (n=97)	Progressors (n=37)	P value	AUC	Non-progressors (n=71)	Progressors (n=29)	P value	AUC
Portal hypertension
HVPG, mmHg	11 [8-15]	17 [13-19]	0.003	0.732	19 [13-21]	20 [17-25]	0.121	0.615	18 [16-23]	20 [15-23]	0.843	0.537
Endothelial dysfunction
VWF,%	219 [176-282]	283 [219-331]	0.043	0.669	276 [225-387]	349 [303-411]	0.021	0.654	338 [281-408]	418 [321-420]	0.144	0.624
Fibrosis
ELF, points	10.4 [9.82-11.3]	11.2 [10.7-12.6]	0.013	0.699	11.6 [10.8-12.8]	11.8 [11.0-13.0]	0.831	0.534	12.0 [11.0-13.2]	12.3 [11.5-14.4]	0.226	0.610
Liver function
MELD, points	9 [8-11]	11 [9-15]	0.078	0.651	12 [9-17]	14 [10-21]	0.154	0.608	12 [10-17]	16 [13-21]	0.142	0.626
Albumin, g/L	40.0 [38.1-41.6]	34.9 [32.6-38.0]	<0.001	0.767	36.3 [32.2-40.4]	32.0 [29.1-37.0]	0.019	0.658	34.5 [29.9-37.0]	31.4 [25.5-34.1]	0.019	0.680
BA, µmol/L	7.30 [3.60-15.5]	21.9 [8.85-71.2]	0.003	0.728	17.6 [8.60-41.7]	26.2 [11.0-43.9]	0.708	0.546	28.9 [13.1-51.9]	52.5 [25.5-86.5]	0.054	0.654
Systemic inflammation
CRP, mg/dL	0.16 [0.080-0.32]	0.30 [0.16-0.63]	0.044	0.668	0.29 [0.14-0.76]	0.99 [0.44-2.94]	0.002	0.701	0.46 [0.24-0.94]	0.57 [0.33-1.86]	0.336	0.594
IL-6, pg/mL	5.3 [3.0-8.4]	6.2 [3.9-12.8]	0.278	0.608	10.1 [6.1-18.6]	17.2 [8.1-41.0]	0.061	0.632	15.5 [7.8-27.2]	27.1 [20.0-51.4]	0.005	0.709
PCT, ng/ml	0.070 [0.040-	0.110 [0.055-	0.245	0.613	0.110 [0.050-	0.130 [0.100-	0.191	0.602	0.120 [0.075-	0.170 [0.130-	0.053	0.654
	0.110]	0.160]			0.180]	0.210]			0.185]	0.290]
Circulatory dysfunction
proBNP (pg/mL)	66 [37-115]	73 [30-125]	0.969	0.483	120 [48-253]	138 [56-304]	0.816	0.536	133 [68-348]	257 [119-466]	0.160	0.622
Copeptin	0.989	0.490	0.062					0.632			0.002	0.727
6.53 [4.31-13.1]		7.85 [3.78-12.7]	8.17 [4.01-15.0]			15.5 [5.59-31.0]	9.84 [4.84-16.9]			20.5 [12.1-40.7]
(pmol/L)

Material und Methodik 464 Patient:innen mit ACLD(HVPG≥6 mmHg) wurden zwischen 2017 und 2021 im Rahmen einer HVPG-Messung prospektiv rekrutiert. Die klinischen Stadien zur HVPG-Messung und im Verlauf wurden definiert als (i) kompensierte ACLD(cACLD), (ii)erste Dekompensation, (iii)fortgeschrittene Dekompensation/ACLF (akut-auf-chronisches Leberversagen; kombiniertes Stadium), (iv)leberbedingte Mortalität und (v)Rekompensation. Mithilfe eines Multistate-Modells wurde das Risiko für Stadienwechsel während der Nachbeobachtung (Median:29 Monate) erhoben und die Assoziation mit zentralen pathophysiologischen Mechanismen anhand verschiedener Biomarker untersucht: Portale Hypertension(HVPG), endotheliale Dysfunktion(VWF), Leberfibrogenese(ELF), Leberfunktion(MELD/Albumin/Gallensäuren), systemische Inflammation(CRP/IL-6/Procalcitonin) sowie zirkulatorische Dysfunktion(proBNP/Copeptin).

Ergebnisse Zum Zeitpunkt der HVPG-Messung hatten 179 (39%) der Patientinnen eine cACLD, 168 (36%) erste Dekompensation und 117 (25%) fortgeschrittene Dekompensation. Bei cACLD-Patientinnen lag die Wahrscheinlichkeit, nach 24 Monaten weiterhin kompensiert zu bleiben, bei 81% (95%KI: 75–88%). Unter den Patientinnen mit erster Dekompensation entwickelten 19%(95%KI: 14–25%) eine weitere Dekompensation/ACLF, 6% (95%KI: 4–9%) verstarben, und 9% (95%KI: 5–13%) rekompensierten innerhalb von 12 Monaten. Bei Patient:innen mit fortgeschrittener Dekompensation/ACLF verstarben 33% (95%KI: 25–41%), während nur 3% (95%KI: 0–6%) rekompensierten. Alle pathophysiologischen Biomarker zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Krankheitsstadien, jedoch unterschiedliche prognostische Wertigkeit für Krankheitsprogression: Neben der Leberfunktion zeigten portale Hypertension und Fibrogenese nur in cACLD eine unabhängige prognostische Wertigkeit, während systemische Inflammation nach der ersten Dekompensation mit einer weiteren Dekompensation/ACLF und Mortalitätsrisiko, sowie zirkulatorische Dysfunktion mit Mortalitätsrisiko bei Patient:innen mit weiterer Dekompensation/ACLF unabhängig assoziiert waren.

Zusammenfassung Während die Kontrolle der portalen Hypertension in cACLD eine zentrale Rolle spielt, sind die Modulation systemischer Inflammation und zirkulatorischer Dysfunktion entscheidend, um das Fortschreiten der Erkrankung bei dekompensierter Zirrhose zu verhindern. Personalisierte Behandlungsstrategien, die auf Biomarker-Profilen basieren, könnten zukünftig die Patientenselektion und Therapieeffektivität in klinischen Studien optimieren.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
13. Mai 2025