STING reguliert die Integrated Stress Response im intestinalen Epithel

Hintergrund: Die Homöostase des intestinalen Epithels ist relevant für die Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Stimulator of Interferon Genes (STING) wirkt als Sensor freier zytosolischer DNA und steuert über Typ-I-Interferon-Signalkaskaden zentrale Funktionen intestinaler Immunität und Entzündung (Wottawa et al., 2021). Über diese klassische Rolle hinaus wurde kürzlich auch eine Verbindung zwischen dem STING-Signalweg und der PERK-eIF2α-ATF4-Achse der Integrated Stress Response (ISR) beschrieben, etwa im Rahmen kardialer Hypertrophie (Mi et al., 2024). Als Reaktion auf zelluläre Stressoren wird die ISR aktiviert, wobei die Phosphorylierung von eIF2α durch stressassoziierte Kinasen die Expression des activating transcription factor 4 (ATF4) induziert. Die ISR reguliert vorrangig Gene der mitochondrialen Stressantwort, kann jedoch auch Apoptose auslösen (Quirós et al., 2017).

Ziel: Verständnis der bislang weitgehend unverstandenen Wechselwirkungen zwischen STING-Signalweg und ATF4-vermittelter ISR im intestinalen Epithel.

Methoden: Murine intestinale Epithelzellen wurden mit dem STING-Agonist DMXAA sowie dem ISR-Inhibitor ISRIB behandelt und mittels Western Blot und qRT-PCR analysiert. In vivo kamen 12 Wochen alte Mäuse mit epithelzell-spezifischem Sting-Knockout (Tmem173 ^ΔIEC ) sowie Wildtyp-Kontrolltiere (WT) zum Einsatz. Eine Kolitis wurde durch 2,5% Dextran Natriumsulfat (DSS) über fünf Tage induziert; Kontrolltiere erhielten Trinkwasser.

Ergebnisse: Während akuter DSS-Kolitis zeigten WT-Mäuse eine deutliche Hochregulation von ATF4 im intestinalen Epithel ([Abb. 1]).

Abb. 1  

In vitro induzierte DMXAA eine vergleichbare ATF4-Expression. Sting-defiziente Zellen wiesen dagegen eine signifikant verminderte ATF4-Aktivität und reduzierte eIF2α-Phosphorylierung auf, hinweisend auf eine reduzierte ISR. Auch in Kolongewebe der Tmem173 ^ΔIEC -Mäuse war die Atf4-Expression nach DSS-Kolitis signifikant vermindert ([Abb. 2]).

Abb. 2  

Pharmakologische Hemmung der ISR durch ISRIB sowie siRNA-vermittelter Knockdown von Atf4 führten zu einer Reduktion der STING-Aktivierung ([Abb. 3]), was auf eine bidirektionale Regulation zwischen STING und ISR hinweist.

Abb. 3  

Schlussfolgerung: Diese Daten legen nahe, dass STING die Aktivierung der ISR über ATF4 moduliert und dadurch proinflammatorische Signalwege in intestinalen Epithelzellen reguliert. Dies unterstützt die Hypothese, dass eine gestörte STING-Signalübertragung wesentlich zur Pathogenese der CED beiträgt.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
04. September 2025