Der geschlechtsspezifische Einfluss von Estradiol auf die biliäre Zirrhose mit portaler Hypertension

Einleitung: Sowohl in Bezug auf die Ätiologie, als auch im klinischen Verlauf und im Therapieansprechen bestehen in der Leberzirrhose geschlechtsspezifische Unterschiede. Estradiol (E2) vermittelt, neben dem nukleären Estradiolrezeptor α (ERα) Signalweg, auch nicht-genomische Effekte über den G-Protein gekoppelten Estradiolrezeptor (GPER). Die Rolle des GPER in der Leberzirrhose mit portaler Hypertension ist jedoch unklar.

Ziel: Ziel dieser Studie ist es, den geschlechtsspezifischen Einfluss von E2 auf GPER auf die portale Hypertension in der biliären Leberzirrhose zu untersuchen.

Methodik: In männlichen Ratten wurde mittels Gallengangsligatur (BDL) eine cholestatische Leberzirrhose induziert. In weiblichen Ratten wurde zusätzlich zur BDL eine Ovariektomie oder eine Scheinoperation durchgeführt. Die Tiere erhielten entweder (i) eine einmalige Dosis E2, (ii) eine akute Dosis eines PDE-5-Inhibitors (PDE-5-I) zur Steigerung des cGMP, (iii) eine Kombinationstherapie oder (iv) ein Placebo. Danach wurden invasiv die portale und systemische Hämodynamik gemessen. Die Expression der E2-Rezeptoren und des NO-Signalweges (eNOS, PDE, VASP, p-VASP) wurden mittels Western Blot und qPCR in Aorta und Leber analysiert.

Ergebnis: Bei männlichen BDL-Ratten beeinflusste E2 weder Hämodynamik, ER-Expressionen noch Wirkung des PDE-5-I. Bei weiblichen BDL-Ratten führte eine Ovariektomie zu einem erhöhten portalen Gefäßwiderstand (HpVR), einer verminderten hepatischen GPER-Expression, sowie einer reduzierten Aktivität des hepatischen NO-Signalwegs im Vergleich zu nicht ovariektomierten weiblichen BDL-Ratten. Ovariektomierte, weibliche Ratten zeigten zudem einen verringerten systemischen Gefäßwiderstand sowie eine erhöhte GPER und ERα Expression in der Aorta. Bei weiblichen BDL-Ratten senkte der PDE-5-I den Pfortaderdruck (PP) signifikant, hatte jedoch keinen Effekt nach Ovariektomie in weiblichen BDL-Ratten. Die Substitution von E2 bei ovariektomierten BDL-Ratten senkte den HpVR und PP signifikant und stellte somit die PDE-5-I Wirkung wieder her.

Schlussfolgerung: Ein Estradiolmangel nach Ovariektomie aggraviert die portale Hypertension in Weibchen mit biliärer Zirrhose. Die Estradiolsubstitution kann über den cGMP-NO-Signalweg diesen Effekt umkehren. Eine E2 Substitutionstherapie mit PDE-5-I könnte einen therapeutischen Ansatz bei postmenopausalen Frauen mit portaler Hypertension darstellen.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
04. September 2025