Therapeutische Relevanz von KRAS-Allelen beim Rektum-Karzinom und das Potenzial von gezielter RAS-EGFR Kombinations-Therapie

Einleitung: Die herkömmliche Radiochemotherapie ist bei Rektumkarzinomen nur begrenzt erfolgreich. Neuartige KRAS-Inhibitoren bieten ein vielversprechendes Potenzial zur Verbesserung der Überlebensrate der Patienten. Jedoch schränken Resistenz-Mechanismen die langfristige Wirksamkeit von KRAS-Inhibitoren ein.

Ziele: Unser Ziel war es, zu untersuchen ob KRAS Mutationen einen Einfluss auf das Ansprechen zu Radiochemotherapie haben. Es wurde nach synergistischen Kombinations-Therapien für KRAS Inhibitoren gesucht.

Methodik: Wir haben die Überlebensrate von Rektumkarzinom Patienten einer Göttinger Kohorte (n=390) mit unterschiedlichen KRAS Mutationen verglichen. In zellulären Modellen wurde die kurz- und die langfristige Adaptation modelliert und mit RNA-Sequenzierung über mehrere Zeitpunkte mechanistisch untersucht. Mit einem Medikamenten-Screening wurde nach Kombinationspartnern für KRAS Inhibitoren gesucht und an Patienten-abgeleiteten Zell-Modellen getestet.

Ergebnisse: In der Göttinger Rektumkarzinom-Kohorte haben 40% der Patienten KRAS-Mutationen. Insbesondere KRAS(G12C) und KRAS(G12V) Mutationen sind mit signifikant schlechteren Überlebenschancen verbunden als andere KRAS-Varianten oder Wildtyp. Wir konnten die schnelle Anpassung von Rektum-Karzinom Zellen zeigen. Eine massive Deregulierung der Transkription innerhalb von 24 Stunden hat zu einer effizienten Unterdrückung der Proliferation führt. Nach einigen Tagen kontinuierlicher Behandlung nahm das Zellwachstum wieder zu. Die meisten ursprünglich herunterregulierten Gene, einschließlich vieler Ziel-Gene von E2F und MYC kehrten auf ihr Ausgangsniveau zurück. Ebenso wurde die anfänglich reduzierte Aktivierung des MAPK-Signalwegs auf Protein-Ebene kompensiert. Die frühe Anpassung war durch die Hochregulierung der Rezeptor Tyrosinkinasen (RTKs) ERBB2 und ERBB3 gekennzeichnet, während die EGFR-Expression zurückging. Dementsprechend identifizierten wir pan-RTK-Inhibitoren als die synergistischsten Partner für die KRAS-Hemmung. Die Synergie wurde in vielen von Patienten stammenden Zelllinien und Organoiden validiert.

Schlussfolgerung: Insbesondere Patienten mit KRAS(G12C) und KRAS(G12V) könnten von einer KRAS-Inhibitor Behandlung profitieren. Um die Resistenzen der gezielten KRAS-Therapie zu lindern, könnten pan-Rezeptor-Tyrosinkinase Inhibitoren wirksame Kombinationspartner für RAS-Inhibitoren sein, neben der derzeit untersuchten Kombination mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern.

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Artikel online veröffentlicht:
04. September 2025