Die Rolle von Oncostatin M für die Chemotherapieresistenz im duktalen Pankreasadenokarzinom

Einleitung: Der durch Zytokine der Interleukin-6 (IL-6)-Familie aktivierte gp130/STAT3-Signalweg, spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Progression des duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC) [1]. In der Tumormikroumgebung des PDAC interagieren stromale und epitheliale Zellen durch Zytokine der IL-6-Familie [2], zu denen neben IL-6 auch Oncostatin M (OSM) gehört. Die genaue Wirkung von OSM im PDAC und dessen Einfluss auf die Chemotherapieresistenz sind bisher jedoch wenig untersucht.

Ziele: Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses von OSM auf die Zytokinexpression und die Chemotherapieresistenz sowie die Rolle der gp130/STAT3-Signalkaskade für diese Prozesse.

Methodik: Die Expressionsregulation sowie der Einfluss auf die Wirkung der Chemotherapeutika nab-Paclitaxel und Gemcitabin wurden mittels qPCR, Immunfluoreszenzfärbung und MTT-Viabilitätsassays in vitro an der humanen PDAC-Zelllinie L3.6pl untersucht. Zur Inhibition des gp130/STAT3-Signalwegs wurden der spezifische gp130-Inhibitor SC144 und der Östrogenrezeptormodulator Raloxifen verwendet. Weiterhin wurde in Tissue Microarrays von 96 humanen Tumoren OSM gefärbt, die Expression evaluiert und mit den Survivaldaten der Patient:innen korreliert.

Ergebnis: In vitro nahm die IL-6 Expression durch OSM-Stimulation 320-fach zu (p<0,0001). SC144 hemmte diese Hochregulation nahezu vollständig. OSM-stimulierte Zellen zeigten unter Gemcitabin- oder nab-Paclitaxel-Behandlung eine höhere Viabilität als nicht stimulierte Zellen (p<0,05). SC144 und Raloxifen konnten diesen OSM-induzierten Effekt aufheben. Patient:innen mit schwacher OSM- Expression hatten durch Chemotherapeutika einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Patient:innen ohne zytostatische Therapie (p<0,05). Bei starker OSM-Expression erzielten die Chemotherapien hingegen keinen signifikanten Überlebensvorteil.

Schlussfolgerung: Eine erhöhte OSM-Expression korreliert mit verminderter Chemosensitivität und kann durch gp130/STAT3-Inhibition moduliert werden. Inwiefern OSM bzw. der gp130/STAT3-Weg als therapeutisches Ziel genutzt werden können, um die Chemotherapieresistenz im PDAC zu verringern, soll in weiterführenden Studien untersucht werden.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
04. September 2025

• Literatur

• 1 Ns N. et al. Pancreatic stellate cell secreted IL-6 stimulates STAT3 dependent invasiveness of pancreatic intraepithelial neoplasia and cancer cells. Oncotarget. 2016
• 2 Bhatia R. et al. Cytokines Chattering in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Tumor Microenvironment. Semin Cancer Biol. 2022