Zunehmende Matrix-Heterogenität fördert Zell-Matrix-Interaktionen und die Aggressivität von Leberkrebszellen

Einleitung: Die Remodellierung der extrazellulären Matrix (EZM) ist zentrales Merkmal der Tumorentwicklung in der Leber, insbesondere beim hepatozellulärem Karzinom (HCC) und beim intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCC). Die versteifte und heterogene EZM begünstigt Proliferation, Migration und Invasion von Tumorzellen. Fibronektin (FN) ist ein wichtiges EZM-Glykoprotein, welches Zelladhäsion, -migration und -proliferation in der EZM fördert. In welcher Form HCC/iCC-Zellen mit unterschiedlich heterogener EZM interagieren ist nicht ausreichend bekannt.

Ziel: Die Analyse von Zell-Matrix-Interaktionen mit Kollagen und Kollagen-FN basierenden Netzwerken bei steigender EZM-Heterogenität und die Identifikation resultierender zellspezifischer Faktoren.

Methodik: Kollagenbasierte EZM-Modellsysteme mit und ohne FN wurden charakterisiert. EZM-Steifigkeit und Strukturparameter wurden zur Definition der EZM-Heterogenität vereint. Zelllinien für HCC und iCC, vertreten durch Huh7- und KKU-213-Zellen, wurden im Kontakt mit dem EZM-Modellsystem analysiert. Mittels Atomkraftmikroskopie wurde die Steifigkeit, durch Invasionsassays die Invasivität und durch 3D-Faserverschiebungsanalysen die mechanotransduktorische Interaktion der Zellen mit den Netzwerkstrukturen in Abhängigkeit steigender EZM-Heterogenität gemessen.

Ergebnis: EZM-Heterogenitätszunahme von gering zu hoch führte zur Abnahme der Zellsteifigkeiten von HCC-Zellen um Faktor 2,3 und für iCC-Zellen um Faktor 3,0. Die Analyse der Invasivität bei steigender EZM-Heterogenität zeigte zellspezifische Einflüsse. Die Invasivität der HCC-Zelllinie unter FN-Einfluss stieg von 26%±4% invasiver Zellen in gering-heterogener zu 38%±6% in erhöht-heterogener und 51%±3% in hoch-heterogener EZM gegenüber 32%±9% in erhöht-heterogener und 46%±9% in hoch-heterogener EZM ohne FN. Zudem wurde hoch invasives Verhalten aller untersuchten Zellen in hoch-heterogene EZM deutlich. Die Invasivität der iCC Zellen steigerte sich FN-unabhängig von 24%±2% in gering- zu 62%±8% in hoch-heterogener EZM ([Abb. 1]). 3D-Faserverschiebungsanalysen untersuchten die Interaktion von invasiven Zellen mit strukturellen EZM-Veränderungen.

Abb. 1  

Schlussfolgerung: Die untersuchten HCC- und iCC-Zellinien zeigten bei gesteigerter EZM-Heterogenität eine Abnahme ihrer Steifigkeit und eine Zunahme ihrer Invasionstiefe. Die Rolle der EZM-Heterogenität als Risikofaktor für intrahepatische Tumorausbreitung und Zelldedifferenzierung muss in vivo untersucht werden.

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Article published online:
04 September 2025