Zusammenfassung
Die IFNα-Ribavirin-Kombinationstherapie hat sich bei Patienten mit chronischer Hepatitis
C gegenüber einer alleinigen IFNα-Therapie als überlegen erwiesen. In dieser Studie
wurde deshalb untersucht, ob Ribavirin, dessen Wirkungsmechanismus unklar ist, einen
zusätzlichen Effekt auf die Hepatitis-C-Virämie hat. Verglichen wurde die Dynamik
der Hepatitis-C-Virämie zwischen Patienten, die entweder auf eine IFNα-Mono- oder
Kombinationstherapie angesprochen, oder Patienten, die auf beide Therapieformen keine
Response gezeigt hatten.
64 unvorbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis C hatten entweder 3 × 6 Mio.
Einheiten IFNα-2a (Hoffmann-La Roche)/Woche (n = 34) oder IFNα plus Ribavirin (Meduna)
(14 mg/kg/Tag) (n = 30) für 12 Wochen erhalten. 37 der 64 behandelten Patienten (58
%) wurden nach 3-monatiger Therapie HCV-RNA-negativ (= Responder; 17 [46 %] mit IFNα-Monotherapie
und 20 [54 %] mit Kombinationstherapie). Die restlichen 27 Patienten blieben HCV-RNA-positiv
(= Nonresponder; 13 [48 %] mit IFNα-Monotherapie und 14 [52 %] mit Kombinationstherapie).
Die HCV-RNA-Konzentrationen (bDNA assay, Chiron) wurden vor und 1, 2, 4 und 12 Wochen
nach Therapiebeginn bestimmt. Mittels nichtradioaktiver Einzelstrang-Konformations-(SSCP)Analyse
der hypervariablen Region des HCV wurde untersucht, inwieweit der initiale Abfall
der Hepatitis-C-Virämie bei Nonresponder-Patienten mit Änderungen der Viruspopulation
(Quasispeziesverteilung) einhergeht.
Bei den Respondern hatte die Ribavirintherapie keinen Einfluss auf den Abfall der
Hepatitis-C-Virämie. Auch bei den Nonrespondern kam es unabhängig von der Therapieform
in der ersten Therapiewoche (Phase 1) zu einem Rückgang der Virämie (im Mittel 10,0
± 2,3 auf 5,5 ± 1,1 MEq/ml). Im weiteren Verlauf (Phase 2) kam es jedoch unter IFNα-Monotherapie
zu einem Anstieg der Virämie, während unter Kombinationstherapie ein weiterer Rückgang
der HCV-RNA Konzentrationen zu verzeichnen war (Woche 12: 7,5 ± 2,9 MEq/ml [IFNα-mono,
n = 12] vs. 3,0 ± 0,5 MEq/ml [Kombination, n = 15]). Der initiale Abfall der Virämie
zeigte jedoch bei allen Nonrespondern individuell deutliche Unterschiede (Spannweite
der Abnahme von 0-98 %, verglichen mit der Ausgangsvirämie) und bei 5 der 27 Nonresponder
kam es zu einer Abnahme ≥ 1 log (≥ 90 %). Mittels SSCPAnalyse konnte keine signifikante
Korrelation zwischen Virämieverlauf und Änderungen der Viruspopulation (SSCP-Bandenmuster)
hergestellt werden.
Unsere Beobachtungen zeigen, dass Ribavirin in Kombination mit IFNα einen zusätzlichen,
jedoch erst verzögert (2-4 Wochen nach Therapiebeginn) einsetzenden antiviralen/immunmodulatorischen
Effekt hat. Der auch bei den Nonrespondern zu beobachtende 2-phasige Virämieverlauf
kann nicht allein durch die Selektion primär IFNα-resistenter HCV-Varianten erklärt
werden. Die individuellen Unterschiede bezüglich der Dynamik der Hepatitis-C-Virämie
bei IFNα-Nonrespondern legen eine Neubewertung der Definition von Nonresponse nahe.
Influence of ribavirin on the dynamics of hepatitis C viremia in interferon-α-treated
patients with response or nonresponse
Combination therapy with interferon-α (IFNα) plus Ribavirin has been shown to improve
the response rate in patients with chronic hepatitis C as compared to IFNα alone.
However, the mode of anti-viral action of Ribavirin is still unknown. To prove, whether
Ribavirin has any additional effect on the decline of hepatitis C viremia during the
first weeks of treatment patients with and without combination therapy were compared.
Kinetic studies were performed in patients who either responded to IFNα alone or IFNα
plus Ribavirin combination as well as in nonresponders to both forms of therapeutic
approaches.
64 IFNα naive patients with histologically proven chronic hepatitis C were included
in the study. Patients were randomized to receive either IFNα-2a (Hoffmann-La Roche)
6 MU thrice weekly or IFNα 6 MU tiw plus Ribavirin (Meduna) 14 mg/kg/day for 12 weeks.
37 patients (58 %) became HCV RNA-negative (= responders; 17 [46 %] with IFNα alone,
and 20 [54 %] with combination therapy). 27 patients remained HCV RNA-positive (=
non-responders; 13 [48 %] with IFNα alone, and 14 [52 %] with combination therapy).
HCV RNA concentrations were measured in all patients at baseline as well as 1, 2,
4, and 12 weeks after the start of treatment (bDNA assay, Chiron). Using nonradioactive
single-stranded conformation (SSCP)-analysis of the HCV hypervariable region 1 we
investigated further whether initial viral decline is correlated with changes in viral
quasispecies distribution.
In primary responders, ribavirin did not influence hepatitis C viremia decline which
was of biphasic nature. Also in nonresponders HCV RNA levels decreased after one week
of treatment irrespectively of the mode of therapy (mean 10.0 ± 2.3 to 5.5 ± 1.1)
(phase 1). In the following weeks, however, 2 types of HCV dynamics could be observed
(phase 2). In patients with combination therapy, a further reduction of viremia level
could be observed, whereas viremia levels in patients with IFNα alone slightly increased
(week 12: 3.0 ± 0.5 MEq/mL [combination, n = 15] vs. 7.5 ± 2.9 MEq/mL [IFNα-mono,
n = 12]). The individual response of these nonresponder patients showed, however,
marked differences (range percentage decline after 4 weeks, 0-98 %). Changes in the
viral population (quasispecies distribution) as cause of these differences could be
excluded by SSCP-analysis of PCR products of the HCV hypervariable region 1.
Ribavirin in combination with IFNα exerts an additional anti-viral/immunmodulatory
effect which manifests itself in phase 2 of hepatitis C viremia decline. The biphasic
decline of hepatitis C viremia also observed in IFNα-nonresponders can not be explained
by the selection of primary IFNα-resistant viral variants. The individual differences
in the dynamic of hepatitis C viremia observed in the so called „nonresponders” imply
that the term „nonresponder” should be redefined, considering our observation that
a marked viral decline can occur in these patients.
Schlüsselwörter
HCV - Viruskinetik - antivirale Therapie - Quasispeziesverteilung
Key words
HCV - Virus Kinetics - Antiviral Therapy - Quasispecies Distribution
