Treatment of Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 Studies

Summary.

Background: The prognosis of children with multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH) has improved with the application of chemotherapy. However, treatment strategies used varied from conservative approach with treatment only during disease exacerbation to intensive chemotherapy starting immediately after diagnosis. No single drug or regimen has been proven to be superior to the others. Thus, optimal treatment of multisystem LCH remains still an unsolved problem. Patients: Three hundred and twenty-four patients enrolled in the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 studies were retrospectively re-evaluated by using the current definition for disease extent. Sixty-three patients fulfilling the criteria for multisystem LCH (involvement of ≥ 2 organ systems) were object of the present study. These were 33 males and 30 females, median age at diagnosis 11,5 months (range, birth - 13 years 2 months). The median observation time was 7 years 6 months (4 years - 11 years 8 months). Methods: All patients had morphologically confirmed diagnosis, which was additionally verified through demonstration of CD1a antigen, presence of Birbeck granules or central pathologic review. Uniform evaluation including a complete medical history and physical examination, laboratory tests (complete blood count, liver function tests, coagulation profile) and radiographic survey (skeletal survey and/or radionuclide bone scan) was performed in all patients. Additional investigations (bone marrow tap, CT, MRI etc.) were performed upon specific indications. The 63 patients with multisystem LCH were evaluated with respect to response to therapy, clinical course, outcome and development of permanent disabilities. The results of the DAL-HX studies were compared with the results of the first randomized international clinical trial on multisystem LCH (LCH-I). Results: Response to 6 weeks of initial therapy showed a clear discrimination between responders and non-responders, with only 6 % of the patients having intermediate response. When correlated to survival response to initial therapy appears to be a powerful prognosticator in multisystem LCH. There were some typical patterns of clinical course. Complete disease resolution at some point of the clinical course was documented in 50 (79 %) patients. Thirty-five of them remained disease free, while 15 experienced one or more episodes of disease reactivation. Chronic reactivating course without complete disease resolution was observed in one patient. Deteriorating disease with fatal outcome was shown in 12 (19 %) patients. The overall survival after 5 years of observation was 81 %. One or more disease-related permanent disabilities were documented in 24 patients, in 4 of them these were shown at diagnosis and in 20 patients these developed after therapy had been commenced. Despite more intensive chemotherapy, the overall survival in DAL-HX 83/90 cohort was comparable with that in LCH-I studies. However, LCH-I compares unfavorably to DAL-HX 83/90 in some very important aspects. With respect to reactivation rate, reactivation free interval and development of permanent disabilities better results were achieved with the more intensive initial and prolonged continuation therapy concept of the DAL-HX studies. Even after extended analysis it remains unclear whether the superiority of the DAL-HX studies has to be attributed to the administration of continuous steroids, to the combination of vinblastine and etoposide, or to the prolonged continuation therapy including mercaptopurine. Answers to these questions are expected from the ongoing international clinical trial LCH-II.

Hintergrund: Die Prognose bei Kindern mit multisystemischer Langerhans-Zell Histiozytose (LCH) hat sich mit dem Einsatz von Chemotherapie wesentlich verbessert. Die verwendeten Behandlungsstrategien reichten von abwartender Haltung mit dem Einsatz einer Behandlung nur bei Krankheitsverschlechterung bis hin zur sofortigen intensiven Therapie nach Diagnosestellung. Bisher konnte noch kein Einzelmedikament oder Medikamentenregime bei der Behandlung von multisystemischer LCH als vorrangig wirksam nachgewiesen werden, und die optimale Behandlung wurde noch nicht gefunden. Patienten: 324 Patienten, die an der DAL-HX 83 Studie und der DAL-HX 90 Studie teilnahmen, wurden nach Krankheitsausmaß eingestuft und bewertet. Gegenstand unserer Studie waren 63 Patienten, die die Kriterien für multisystemische LCH (Befall von ≥ 2 Organsystemen) erfüllten. Von diesen Patienten waren 33 männlich und 30 weiblich, mit einem medianen Alter von 11,5 Monaten bei Diagnosestellung (Geburt - 13 Jahre 2 Monate). Die mediane Beobachtungszeit betrug 7 Jahre 6 Monate (4 Jahre - 11 Jahre 8 Monate). Methoden: Alle Patienten hatten eine morphologisch verifizierte Diagnose, die zusätzlich durch CD1a Antigen, das Vorhandensein von Birbeck Granula oder von Referenzpathologen bestätigt wurde. Eine einheitliche Evaluierung mit einer vollständigen medizinischen Anamnese, einer physischen Untersuchung, Labortests (komplettes Blutbild, Leberfunktionstests, Koagulationsprofil), und einer radiologischen Erfassung (Röntgen des gesamten Skeletts und/oder Ganzkörperszintigraphie) wurde für alle Patienten durchgeführt. Zusätzliche Untersuchungen (Knochenmarkpunktion, CT, MRT, etc.) wurden bei bestimmten Indikationen durchgeführt. Die 63 Patienten mit multisystemischer LCH wurden bezüglich Therapieansprechen, Verlauf, Überleben, und Entwicklung von permanenten krankheitsbedingten Spätfolgen evaluiert. Die Ergebnisse der DAL-HX Studien wurden mit den Ergebnissen der ersten randomisierten internationalen klinischen Studie der multisystemischen LCH (LCH-I) verglichen. Ergebnisse: Es gibt klare Unterschiede zwischen „Respondern” und „Non-respondern” bezüglich des Ansprechens nach 6 Wochen Initialtherapie. Univariate Analysen zeigen, dass das Ansprechen ein wichtiger Prognosefaktor bei multisystemischer LCH ist. Es wurden einige typische Krankheitsverlaufsmuster festgestellt. Eine vollständige Rückbildung der Krankheitserscheinungen während der Beobachtungszeit fand bei 50 Patienten (79 %) statt. Von diesen blieben 35 Patienten symptomfrei, während 15 Patienten ein- oder mehrmals eine Krankheitsreaktivierung erlitten. Ein Patient zeigte einen chronischen Reaktivierungsverlauf ohne vollständige Krankheitsrückbildung. 12 Patienten (19 %) erlitten eine Krankheitsprogression mit Todesfolge. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren Beobachtungszeit betrug 81 %. 24 Patienten erlitten einen oder mehrere, krankheitsbedingte permanente Schäden. Bei 4 von diesen Patienten wurden diese Schäden bei der Diagnose registriert, und bei 20 Patienten entwickelten sie sich nach Therapiebeginn. Trotz intensiverer Chemotherapie war die Gesamtüberlebensrate in DAL-HX 83/90 vergleichbar mit der LCH-I-Studie. Jedoch schneidet die LCH-I-Studie, verglichen mit den DAL-HX-83/90-Studien in anderen relevanten Aspekten wesentlich schlechter ab. Bezüglich Reaktivierungsrate, reaktivierungsfreier Intervalle und der Entwicklung permanenter Schäden konnte man mit einer intensiveren initialen und verlängerten Erhaltungstherapie des DAL-HX-Konzepts bessere Ergebnisse erzielen. Sogar nach einer ausgedehnten Analyse bleibt es unklar, ob die kontinuierliche Gabe von Steroiden, die Kombination von Vinblastin und Etoposid, oder die verlängerte Erhaltungstherapie mit Mercaptopurin für die besseren Ergebnisse der DAL-HX 83/90 verantwortlich sind. Antworten zu diesen Fragen werden von der laufenden internationalen klinischen LCH-II-Studie erwartet.

Keywords:

Langerhans cell histiocytosis - therapy - treatment - prognosis - survival

Schlüsselwörter:

Langerhanszell-Histiozytose - Therapie - Behandlung - Prognose - Überleben

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