Hämatopoetische Stammzelltransplantation vom Fremdspender bei Kindern: Niedrige Toxizität durch GvHD-Prophylaxe mit CSA, MTX, Metronidazol, iv-Immunglobulin und ATG

Zusammenfassung

Hintergrund: Hämatopoetische Stammzelltransplantation vom Fremdspender (unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation, UD-HSCT) ist eine anerkannte Therapie bei leukämischen Erkrankungen und einer Reihe von angeborenen Erkrankungen bei Fehlen eines geeigneten verwandten Spenders. Ziel der immunsuppressiven Therapie bei UD-HSCT ist einerseits eine effektive Vermeidung von Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease, GvHD). Andererseits ist ein optimales Verhältnis von Immunsuppression zu erhaltener Immunkompetenz des Transplantates für Vermeidung von Abstoßung, Infektion und, bei Leukämien, möglicherweise für die Kontrolle der Grunderkrankung angestrebt. Patienten und Methoden: In den Jahren 1992 - 2000 wurden in Hamburg UD-HSCT bei 49 Patienten im Alter von 11 Monaten bis 16,7 Jahren durchgeführt. Die Grunderkrankungen waren Leukämien oder MDS bei 35, davon ALL bei 21, hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) bei 9, Immundefekt oder angeborene Stoffwechselerkrankungen bei 5 Patienten. Die GvHD-Prophylaxe bestand aus einer Kombination von Cyclosporin A (CSA), Methotrexat (MTX), Metronidazol, IgM-angereicherten iv-Immunglobulinen (ivIg) (Pentaglobin®) oder ivIgG und anti-Thymozyten-Globulin (ATG) bei 44 dieser Patienten. Im gleichen Zeitraum erhielten 10 Patienten mit ALL eine hämatopoetische Stammzelltransplantation von einem verwandten Spender (matched related donor hematopoietic stem cell transplantation, MRD-HSCT). Die GvHD-Prophylaxe dieser Patienten wurde in 8 von 10 Fällen ohne ATG durchgeführt. Die UD-HSCT wurden auf Überlebenswahrscheinlichkeit, Rezidivwahrscheinlichkeit und Toxiziät untersucht. Die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit ALL nach UD-HSCT wurden mit den Ergebnissen der MRD-HSCT bei ALL verglichen. Ergebnisse: Die Drei-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach UD-HSCT betrug 74 % für alle Patienten. Die ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach drei Jahren betrug 62 % für Leukämie-/MDS-Patienten und 100 % für die HLH-Patienten. Akute GvHD (aGvHD) Grad II - III trat bei 51 % der Patienten auf. Zu chronischer GvHD (cGvHD) kam es bei 22 % der Patienten. 5 Patienten verstarben an therapiebedingten Komplikationen. Die ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit der ALL-Patienten drei Jahre nach UD-HSCT betrug 65 %, die der Vergleichsgruppe der ALL-Patienten nach MRD-HSCT 30 %. Schlussfolgerung: UD-HSCT im Kindesalter ist eine wirksame und sichere Therapie. Eine Kombination der bewährten immunsuppressiven Therapie mit CSA und MTX mit ivIg- und Metronidazol-Gabe und ATG-Serotherapie scheint in einer wirksamen GvHD-Prophylaxe mit Verringerung der Therapie-Mortalität ohne negativen Einfluss auf die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit zu resultieren.

Abstract

Background: Unrelated donor (UD) hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is accepted as a therapy for leukaemic diseases and varying inborn diseases if a suitable related donor cannot be found. The goal of immunosuppressive therapy with UD-HSCT is an effective prevention of graft-versus-host-disease (GvHD) on one hand. On the other hand an optimal balance with immunocompetence of the transplanted bone marrow is desirable in order to prevent graft failure, infection and, in the case of leukaemic diseases, potentially control the underlying disease. Patients and Methods: Between 1992 and 2000 49 patients aged 11 months to 16.7 years received an UD-HSCT in Hamburg. Underlying diseases were leukaemia or MDS in 35, of these ALL in 21, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in 9, immunodeficiency or inborn error of metabolism in 5 patients. GvHD-prophylaxis consisted of a combination of Cyclosporin A (CSA), methotrexate (MTX), metronidazole, IgM-enriched iv-immunoglobulin (ivIg) (Pentaglobin®) or ivIgG and anti-thymocyte-globulin (ATG). Within the same time span 10 patients with ALL received a matched related donor HSCT (MRD-HSCT). GvHD-prophylaxis in these patients was done without ATG in 8 of 10 cases. UD-HSCT were analyzed for survival, relapse and toxicity. Probability of survival of the patients with ALL after UD-HSCT was compared with results of MRD-HSCT in children with ALL. Results: The Kaplan-Meier estimates of three year overall-survival (OS) were 74 % for all patients. Probability of disease-free survival (DFS) at three years was 62 % for leukaemia/MDS-patients and 100 % for the HLH-patients. Acute GvHD (aGvHD) grades II or III occurred in 51 % of patients. Chronic GvHD (cGvHD) occurred in 22 % of patients. There were 5 cases of treatment-related mortality (TRM). Probability of DFS for patients with ALL at three years was 65 % after UD-HSCT and 30 % in the patients after MRD-HSCT. Conclusions: UD-HSCT in children is an effective and safe therapy. A GvHD-prophylaxis regimen combining the standard immunosuppressive agents CSA and MTX with ivIg, metronidazole and serotherapy using ATG may result in a low incidence of severe GvHD-complications and low TRM rate without increase in relapse rates.

Schlüsselwörter

Fremdspender - Stammzelltransplantation - GvHD-Prophylaxe - Toxizität

Key words

Unrelated donor - Hematopoietic stem cell transplantation - GvHD-prophylaxis - Treatment related mortality

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