Molekulare Pathogenese der Pankreatitis

Zusammenfassung

Die molekulare Pathogenese der Pankreatitis lässt sich in 3 Phasen unterteilen. Initial findet sich eine intrazelluläre Phase, deren Trigger vermutlich die Aktivierung des Trypsinogens zu Trypsin ist. Es schließt sich eine extrazelluläre Phase mit lokalen Veränderungen an (Fettgewebsnekrose, Bindegewebsbildung). Entsteht zusätzlich in einer dritten Phase eine Stimulation der systemischen Entzündungsreaktion, ist dies mit einer sehr schweren Verlaufsform assoziiert. Im Fall der chronischen Pankreatitis scheint die zweite Phase zu autonomisieren und dieser Prozess wird wie bei einem Circulus vitiosus die Drüse progredient zerstören. Die genetisch determinierten Formen der Erkrankung können als Modellsystem zum Verständnis der Pathogenese herangezogen werden. Es sind Mutanten des kationischen Trypsinogens (PRSS1), des pankreatischen Trypsininhibitors (SPINK 1) und des Chloridtransporters CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gefunden worden. Aufgrund dieser Befunde haben wir es wahrscheinlich mit einer azinären als auch einer gangabhängigen (obstruktiven) Pathogenese zu tun. Es ist zu hoffen, dass die Untersuchung der genetisch determinierten Formen die pathophysiologischen Kenntnisse der Erkrankung wesentlich erweitern werden.

Häufige Ursachen der akuten Pankreatitis sind Gallengangssteine oder reichlicher Alkoholkonsum. Im letzteren Fall liegt zumeist ein akuter Schub einer chronischen Pankreatitis vor. Wegen der ähnlichen Symptomatik und des vergleichbaren klinischen Verlaufs ist bei beiden Krankheitsbildern eine gemeinsame Pathophysiologie anzunehmen. So ist bei beiden Formen freies Trypsin in der Drüse nachzuweisen. Dies wird durch die Freisetzung des Trypsinogenaktivierungspeptids TAP im Pankreas und das Auftauchen des Moleküls in Serum und Urin belegt [1] [2]. Der Schweregrad und die Prognose der Erkrankung sollen mit der Konzentra­tion des TAP korrelieren [3]. Über welche Mechanismen das Trypsin entsteht, ist kontrovers. Hier werden Autoaktivierungsvorgänge, Aktivierung durch Cathepsin B oder andere Prozesse angeschuldigt. Trypsin scheint auch andere Proenzyme zu aktivieren, da auch die Aktivierungspeptide von Prophospholipase A₂ und der Procarboxypeptidasen nachzuweisen sind [4 6].

In der Azinuszelle lässt sich eine Störung des intrazellulären Transports, eine Hemmung der Sekretion und einer Redirektion von sekretorischen Versikeln von der apikalen zur basolateralen Membran zeigen [7]. Hiermit zeitlich assoziiert ist eine Akutphasereaktion, die in der verminderten Synthese sekretorischer Proteine und der gesteigerten Expression zahlreicher zellulärer Akutphaseproteine (Hitzeschock-Proteine, Pankreatitis-assozierte Proteine wie z. B. p8 oder PAP) besteht. Diese Prozesse werden vermutlich über MAP-Kinasen bzw. NfkB reguliert [8 15]. Ein wichtiger Intermediärschritt ist offensichtlich die gestörte Signalkette von Kalzium [16].

Die genauen Abläufe der molekularen Pathogenese sind noch unbekannt. Man verspricht sich die Klärung dieser Fragen durch die Untersuchung der genetisch determinierten Formen der Pankreatitis. Derzeit sind Mutationen in den 3 Molekülen kationisches Trypsinogen (PRSS1), sekretorischer Trypsininhibitor (SPINK 1) und Chloridtransporter CFTR bekannt. Bei autosomal-dominant vererbter chronischer Pankreatitis wurde eine Substitution eines Arginins an Position 122 durch ein Histidin (R122H) entdeckt [17]. In rascher Folge konnten weitere Vari­anten wie N29I oder A16V identifiziert werden [18 20]. Schätzungsweise sind etwa 400-500 Familien betroffen. In der überwiegenden Mehrzahl findet sich R122H (ca. 50-60 %) bzw. N29I (ca. 15-20 %). Alle anderen Mutationen sind selten (z. B. A16V in weniger als 10 Familien) oder wurden gar nur in einzelnen Familien identifiziert. Bei etwa 20-25 % der Familien mit autosomal-dominant vererbtem Krankheitsbild sind die zugrunde liegenden Mutationen bisher nicht bekannt.

Bei etwa 20 % der Patienten mit idiopathischer Pankreatitis lässt sich die Mutation N34S des SPINK1 nachweisen [21], diese findet sich jedoch vor allem bei Patienten mit einer Manifestation der Pankreatitis im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter. Zusätzlich ist bei etwa 5 % der Patienten mit chronischer-alkoholischer Pankreatitis [22] und bei fast 50 % der Patienten mit tropischer Pankreatitis N34S nachzuweisen [23]. Bei Patienten mit chronischer bzw. idiopathischer chronischer Pankreatitis wurden gehäuft Mutationen des CFTR nachgewiesen [24]. Dabei wurden hauptsächlich solche Varianten gefunden, die bei der Mukoviszidose eher selten auftreten. Eine Liste der Mutationen des kationischen Trypsinogens und des Trypsininhibitors findet sich bei [25] und die Datenbank der CFTR-Mutationen bei [26].

Zur Klärung der frühen molekularen Ereignisse bei Pankreatitis wurden die mutierten Trypsinmoleküle exprimiert und kinetisch untersucht. Hierbei zeigte sich, dass manche Mutationen zu einer Stabilisierung des aktiven Enzyms führen, wohingegen andere die Autoaktivierung begünstigen [27 29]. Man stellt sich vor, dass ein akzidenziell im Pankreas aktiviertes Trypsin nicht mehr degradiert werden kann, im Organ aktiv bleibt und somit die Entzündungskaskade auslöst. Ein ähnlicher Mechanismus könnte bei Mutationen im Trypsininhibitor vorliegen, allerdings fehlen hier gut dokumentierte experimentelle Daten. Die Vorstellungen zur Pathogenese werden in Abb. [1] schematisch dargestellt. Aufgrund der Funktion des CFTR ist anzunehmen, dass bei diesen Formen ein Obstruktionsproblem im Gang vorliegt. Auch hier gibt es bisher keinerlei experimentelle Untersuchungen.

Abb. 1 Modell der mit Trypsin assoziierten Pathogenese der genetisch determinierten Pankreatitis. Auslöser der Pankreatitis ist eine gesteigerte Konzentration freien Trypsins in der Azinuszelle. Dies wird entweder durch verstärkte Freisetzung aus Trypsinogen, verminderte Degrada­tion des Trypsins oder durch reduzierte Hemmung durch den Trypsin­inhibitor erreicht.

Im Rahmen des frühen Erkrankungsprozesses beobachtet man extrazelluläre Phänomene, die als zweite Phase der Pankreatitis angesehen werden können. Hierzu gehören beispielsweise das parazelluläre Auftreten sekretorischer Enzyme, die dann über den Lymphweg im Serum abtransportiert werden. Daneben finden sich regelmäßig Fettgewebsnekrosen [30], als Folge kommt es zum Einwandern z. B. von Makrophagen, die zu einer lokalen Entzündungsreaktion führen. Hiermit assoziiert ist möglicherweise die Kompromittierung der Organperfusion, welche die Entzündung weiter verstärkt. Außerdem werden bindegewebsbildende Zellen (pankreatische Stellate-Zellen) rekrutiert, welche eine Fibrose initiieren [31]. Dieser Prozess ist zunächst auf die Drüse beschränkt und mit hoher Wahrscheinlichkeit auch reversibel.

In der chronischen Verlaufsform scheint diese zweite Phase der Pankreatitis zu autonomisieren und zum progredienten Untergang des Pankreas zu führen. Der Moment und die Mechanismen des Übergangs von dieser akuten bzw. akut-rezidivierenden in eine chronische Verlaufsform sind unklar. Ein Konzept könnte darin liegen, dass sowohl zelluläre Mediatoren (TGF-β) als auch die Zelladhäsion beeinflussende Faktoren eine Rolle spielen [32 35]. Letztendlich scheint es sich um eine chronische Stimulation der kollagenbildenden Stellate-Zellen zu handeln, welche auch in der Leber vorkommen und dort als auch im Pankreas für die Fibrogenese verantwortlich sind. Ein Therapiekonzept, welches diese Bindegewebsbildung beeinflusst, könnte möglicherweise das weitere Fortschreiten der Erkrankung verhindern.

Neben zellulären und extrazellulären Prozessen scheint der Schweregrad der Pankreatitis wesentlich durch die Stimulation der systemischen Entzündungsreaktion bestimmt zu werden. Über welche Mechanismen dies erfolgt, ist wenig verstanden. Vermutlich handelt es sich hier um einen Prozess, der auch bei anderen schweren Erkrankungen und damit unabhängig vom betroffenen Primärorgan abläuft und zum Symptomkomplex der SIRS (systemic inflammatory response syndrom) führt.

Aufgrund der genetischen Daten haben wir es wahrscheinlich mit zwei verschiedenen pathogenetischen Prozessen zu tun. Bei den Mutationen des Trypsinogens und des Trypsininhibitors liegt wohl eine azinäre und bei den CFTR-Varianten eine gangabhängige Pathogenese vor. Zumindest im letzteren Fall könnte die als historisch angesehene Obstruktionshypothese [36] eine Renaissance erleben. Auch die Detoxifikations-Hypothese oder die toxisch-metabolische Hypothese ist mittlerweile nicht mehr so substanzlos wie in der Vergangenheit, da insbesondere bei alkoholischer Pankreatitis überzufällig häufig Varianten fremdstoffmetabolisierender Enzyme nachgewiesen werden [37]. Darüber hinaus scheint eine Variante im TNF-α stark mit der Manifestation der autosomal-dominant vererbten Pankreatitis assoziiert zu sein [38]. Ein aufgrund dieser Befunde abgeleitetes Modell der Manifestation der Pankreatitis wird in Abb. [2] gezeigt. Dies geht davon aus, dass es sich bei der Pankreatitis um ein multigenetisches Krankheitsbild mit einer Vielzahl von sowohl aggressiven als auch protektiven Faktoren handelt. Zur Manifestation tragen zusätzlich exogene Faktoren wie Alkoholkonsum und Rauchen bei. Die Kombination aller dieser Faktoren bestimmt über die Manifestation und die Ausprägung der Erkrankung.

Abb. 2 Manifestation der Pankreatitis in Abhängigkeit von genetischen und nichtgenetischen Risikofaktoren. Die chronische Pankreatitis wird als multigenetisches Krankheitsbild verstanden, bei dem zusätzlich exogene Faktoren eine Rolle spielen. Erst wenn ein Manifestationslevel überschritten wird, entsteht die Erkrankung. Dies ist z. B. durch eine Kombination starker genetischer Risikofaktoren oder aber durch Kombination schwacher genetischer Faktoren und einem Risikoverhalten (Rauchen, Alkohol) möglich. Das Modell erklärt auch, warum manche Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum nie an Pankreatitis erkranken, da hier protektive Faktoren angenommen werden, welche eine klinische Manifestation verhindern.

Insgesamt lässt sich die molekulare Pathogenese der Pankreatitis in 3 Phasen unterteilen. Wir haben initial eine intrazelluläre Phase, deren Trigger vermutlich die Aktivierung des Trypsinogens zu Trypsin ist. Es schließt sich eine extrazelluläre Phase mit lokalen Veränderungen an (Fettgewebsnekrose, Bindegewebsbildung). Entsteht zusätzlich in einer dritten Phase eine Stimulation der systemischen Entzündungsreaktion, ist dies mit einer sehr schweren Verlaufform assoziiert. Im Fall der chronischen Pankreatitis scheint die zweite Phase zu autonomisieren und dieser Prozess wird wie bei einem Circulus vitiosus die Drüse progredient zerstören. Man darf erwarten, dass die pathogenetischen Kenntnisse zur Pankreatitis durch Untersuchung der genetisch determinierten Formen der Erkrankung wesentlich erweitert werden

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