Aktuelle Aspekte der Chemotherapie in der ­gastroenterologischen Onkologie

Die Chemotherapie hat inzwischen einen gesicherten Stellenwert in der Behandlung gastrointestinaler Karzinome. Dies gilt je nach Entität sowohl für adjuvante und neoadjuvante als auch für palliative Therapiekonzepte. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom (KRK) konnten in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erzielt werden. Durch den Einsatz neuer Zytostatika wie Irinotecan und Oxaliplatin lassen sich mediane Überlebenszeiten von bis zu 20 Monaten in der palliativen Therapie erreichen. Dieser Gewinn an Lebenszeit geht trotz Chemotherapie auch mit einem Zugewinn an Lebensqualität einher. Hierzu tragen auch neue Substanzen wie die oralen Fluoropyrimidine bei. Sowohl Capecitabin als auch UFT haben sich der 5-FU/FS Bolus-Gabe bezogen auf das Überleben als gleichwertig erwiesen und haben ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum [1].

Der zukünftige Stellenwert der oralen Fluoropyrimidine wird wesentlich davon beeinflusst, ob für sie in der Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin eine Äquipotenz zu infusionalem 5-FU/FS nachgewiesen werden kann. Erste Ergebnisse hierzu erbrachte eine Phase-II-Studie mit 96 KRK-Patienten zur Kombination von Capecitabin (1000 mg/m² oral zweimal täglich, Tag 1 - 14, Wh. Tag 22) plus Oxaliplatin (130 mg/m² i.v. Tag 1, Wh. Tag 22) (XELOX) [2]. Hierbei konnte in 55 % aller Patienten eine partielle Remission erzielt werden. Die Zeit bis zum Therapieversagen lag im Median bei 7,6 Monaten, und die 1-Jahres-Überlebensrate ist mit 72 % ebenfalls viel versprechend.

Die Kombination Capecitabin plus Irinotecan wurde ebenfalls als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen KRK untersucht. In einer Phase-I/II-Studie mit 36 Patienten erweis sich ein Protokoll aus Capecitabin (1000 mg/m² oral zweimal täglich, Tag 1 - 14, Wh. Tag 22) plus Irinotecan (250 mg/m² i.v. Tag 1, Wdh. Tag 22) als verträglich und mit einer Ansprechrate von 50 % als sehr wirksam [3]. Die genannten Kombinationsprotokolle aus Capecitabine und Oxaliplatin oder Irinotecan bilden die Grundlage für die aktuelle Phase-III-Studien der AIO (Oxaliplatin) und der EORTC (Irinotecan). Diese Studien werden dazu beitragen den Stellenwert der Capecitabine basierten Kombinationstherapie in der first line-Therapie des KRK zu definieren. Die sehr guten Ansprechraten einer 3er-Kombination aus Oxaliplatin oder Irinotecan plus 5-FU/FS von bis zu 50 % haben dazu geführt, dass diese Kombinationen auch im Rahmen der adjuvanten Therapie überprüft wurden. Inzwischen liegen erste Ergebnisse zur Verträglichkeit aus großen Phase-III-Studien vor. Im Rahmen der MOSAIC-Studie wurden insgesamt 2248 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II oder III nach R0-Resektion entweder nach dem LV5FU2 (deGramont) oder dem FOLFOX-Schema für sechs Monate adjuvant behandelt. Die Inzidenzen der Grad Ÿ Toxizität pro Patient waren: Diarrhö 7 % vs. 11 %, Mukositis 2 % vs. 3 %, Erbrechen 2 % vs. 6 %, Neutropenie 7 % vs. 41 %, febrile Neutropenie < 0,1 % vs. 0,7 %. Erwartungsgemäß fand sich eine sensorische Neuropathie Grad 3 bei 12 % der Patienten unter FOLFOX. 58 % dieser Patienten zeigten eine Verbesserung der Symptomatik innerhalb von einem Monat nach Therapieende. Die Gesamtmortalität war in beiden Armen mit 0,5 % gleich niedrig. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass eine adjuvante Therapie mit FOLFOX trotz einer erhöhten hämatologischen Toxizität sicher durchzuführen ist und nicht zu einer inakzeptablen Erhöhung der therapiebedingten Mortalität führt. Aussagen zu dem Einfluss der Therapie auf die Rezidivrate und das Gesamtüberleben können zurzeit noch nicht gemacht werden. Das KRK ist ein Beispiel dafür, dass neue Zytostatika zu einer deutlichen Verbesserung der Therapieergebnisse und zu neuen Therapiestrategien, wie z. B. der sekundären Metastasektomie nach Größenreduk­tion durch Chemotherapie, führen können. Bezogen auf die Summe der gastrointestinalen Tumoren ergibt sich allerdings kein einheitliches Bild und nicht für jede Entität lässt sich ein so positives Resümee wie für das KRK ziehen. Ein Beispiel hierfür ist das Pankreaskarzinom. Mitte der 90er-Jahre wurden mehrere Studien veröffentlicht, die die alleinige Gabe des Nukleosidanalogon Gemcitabin bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom evaluierten. Die Phase-III-Studie von Burris et al. [4], welche die Gabe von Gemcitabin mit der von 5-Fluorouracil vergleicht, hat Gemcitabin in der palliativen Behandlung als derzeitige Standardtherapie etabliert. Trotz Kritik an dieser Studie und nur marginaler Lebensverlängerung hat sich die Therapie mit Gemcitabin gegenüber der mit 5-Fluorouracil wegen der Steigerung der Lebensqualität als „first line”-Therapie durchgesetzt.

Die durch Phase-II-Studien geweckten Erwartungen, dass eine Kombination von Gemcitabin mit 5-FU zu einer Überlebensverlängerung führt [5 7], wurden durch eine kürzlich publizierte Phase-III-Studie enttäuscht. Berlin et al. [8] zeigten, dass eine Ver­längerung der medianen Überlebenszeit von 5,4 auf 6,7 Monate keinen signifikanten Vorteil darstellt. Kombinationen mit Capecitabin [9], Irinotecan [10] und Docetaxel [11] weisen ebenfalls keine neuen Wege in der Behandlung des Pankreas­karzinoms auf. Insgesamt wird deutlich, dass die Anwendung klassischer Chemotherapeutika die Prognose bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom nicht entscheidend verbessern konnte.

Mögliche neue Therapieansätze für gastrointestinale Tumoren ergeben sich aus dem Erkenntnisgewinn der Molekular- und Tumorbiologie der letzten Jahre. Veränderungen des ras-Gens sind hierbei ein aktueller Angriffspunkt der Entwicklung neuer Therapieansätze. Aktivierende Mutation des K-ras-Genes finden sich in 95 % aller untersuchten Pankreastumorzellen [12], und auch beim KRK treten gehäuft Mutationen des ras-Gens auf. Mit der Entwicklung spezifischer Inhibitoren des ras-Signalübertragungsweges wird versucht, diese Unterschiede zwischen Tumor- und Normalgewebe therapeutisch nutzbar zu machen. Hier bieten Farnesyltransferaseinhibitoren (FTI), die einen essenziellen Aktivierungsschritt in der post-translationellen ras-Prozessierung unterbinden, einen möglichen therapeutischen Ansatzpunkt. Auf der Basis erster Hinweise auf eine Wirksamkeit des FTI R115777 (Zanestra®) beim kolorektalen Karzinom wurde eine randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-III-Studie zur Salvage-Monotherapie mit dieser Substanz bei 383 Patienten mit Progress nach mindestens zwei vorangegangenen Therapieregimen beim metastasierten KRK initiiert. Die Endauswertung der Studie lieferte enttäuschende Ergebnisse, da das mediane Gesamtüberleben unter der Studienmedikation nicht länger war als unter Plazebo (5,7 vs. 6,1 Monate; p = 0,4). Hingegen war R115777 mit einer nicht unerheblichen Myelotoxizität assoziiert [13]. Eine weitere große randomisierte, plazebokontrollierte Phase-III-Studie zum Einsatz von R115777 in Kombination mit Gemcitabine bei 688 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreas­karzinom konnte ebenfalls keinen therapeutischen Gewinn durch den Einsatz des Farnesyltransferaseinhibitors erzielen [14]. Als Fazit kann zum jetzigen Zeitpunkt die Inhibition der Farnesyltransferase nicht als viel versprechende Therapieoption beim kolorektalen Karzinom oder Pankreaskarzinom gelten.

Präklinische Modelle belegen den antiproliferativen und proapoptotischen Effekt einer Inhibition der Cyclooxygenase-2 (COX-2) durch spezifische Inhibitoren wie Celecoxib und Rofecoxib. In klinischen Studien konnte die Wirkung einer COX-2-Hemmung auf die Neubildung von Kolonpolypen belegt werden. Der Einsatz von COX-2-Inhibitoren in der palliativen Therapie hat somit eine gut begründete Rationale. Erste Resultate einer multizentrischen Phase-II-Studie zum Einsatz von Celecoxib (2× 400 mg täglich) als Zusatz zum IFL- Protokoll bei 23 Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom zeigen eine präliminäre Ansprechrate von 28 %. Dieses Ergebnis liegt für eine Erstlinientherapie des fortgeschrittenen KRK eher im unteren Bereich der Erwartungen und deutet zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht auf eine wesentliche Wirkungsverstärkung des chemotherapeutischen Effektes durch die COX-2-Inhibition hin [15].

Eine weitere Zielstruktur für neue Therapieansätze ist der EGF-Rezeptor und die über seine Aktivierung vermittelte Wachstumsregulation epithelialer Tumoren. In einer Phase-I-Studie konnte gezeigt werden, dass sich der EGF-Rezeptor als Ziel für eine antikörpervermittelte Immuntherapie eignet und eine dosisabhängige Reduktion des Tumorwachstums bewirkt [16]. Wie präklinische Versuche aufzeigen ist neben potenziell blockierenden und zytotoxischen Wirkungen auch eine Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese durch einen anti-EGF-Rezeptor-Antikörper möglich [17]. Der Zwischenbericht einer Phase-II-Studie mit Gemcitabin und dem anti-EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab zeigte nach zwei Zyklen in 12 % der Fälle eine partielle Remission [18]. Derzeit wird mit dem humanisierten Antikörper der initialen Studie [16] in Kombination mit Gemcitabin eine Phase-II-Studie durchgeführt. Schon auf dem ASCO 2001 waren erste Ergebnisse zum Einsatz des anti-EGF-Rezeptor Antikörper Cetuximab in der Behandlung des fortgeschrittenen KRK vorgestellt worden. Hierbei ließ sich bei Patienten mit Progress unter einer Therapie nach dem Saltz-Protokoll in 22,5 % der Patienten eine erneute partielle Remission mit einer Kombination aus Cetuximab und Irinotecan erzielen. Die Dauer der Remission lag im Median bei 186 Tagen. Aktuelle Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Monotherapie mit Cetuximab zeigen, dass bei Irinotecan refraktären Patienten (n = 57) in 11 % eine partielle Remission erreicht werden konnte. Akneforme Hautveränderungen (alle Grade: 86 %, Grad 3: 16 %) waren die Hauptnebenwirkungen dieser Therapieform [19].

Die Effektivität und Toxizität der Kombinationstherapie von Cetuximab mit dem IFL(Saltz)-Protokoll als Erstlinientherapie des KRK wurde ebenfalls in einer Phase-II-Studie an 29 Patienten untersucht. Die berichtete Remissionsrate lag bei viel versprechenden 48 %. Das Nebenwirkungsprofil entsprach dabei dem des IFL Protokolls, ergänzt um die durch Cetuximab bedingte Hauttoxizität [20] . Für den gegen das ebenfalls auf gastrointestinalen Tumoren expremierte Her2/neu gerichtete Antikörper Trastuzumab (Herceptin) liegen erste Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit für das Pankreaskarzinom vor [21].

Mit der Entwicklung von Tyrosinkinaseinhibitoren bietet sich eine weitere Möglichkeit der spezifischen Interaktion mit Wachstumsrezeptoren. Auch hier ist der EGF-Rezeptor zurzeit im Zentrum des Interesses. Erste Ergebnisse von Studien mit soliden Tumoren belegen eine Wirkung [22] [23] und Studien zum Einsatz des EGF-R Tyrosinkinaseinhibitors Iressa in Kombination mit Chemotherapie werden derzeit von der Arbeitsgruppe Kolorektale Karzinome der AIO initiiert.

Ein weiteres Beispiel dafür, dass Medikamente gegen spezifische molekulare Zielstrukturen eine wichtige Ergänzung zu den zytotoxischen Substanzen der klassischen Chemotherapie sein können, ist der Tyrosinkinaseinhibitor STI1571 (Imatinib), der zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) geführt hat. Imatinib bewirkt eine Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors c-KIT, der von 80 - 100 % der GIST expremiert wird. Durch die Therapie mit Imatinib lassen sich Ansprechraten von bis zu 70 % erzielen. Der Anteil der Patienten, der nach einem Jahr progressionsfrei überlebt, liegt ebenfalls bei 70 % [24]. Interessant sind in diesem Zusammenhang Untersuchungen, die eine Korrelation zwischen aktivierenden c-kit-Mutationen und dem Therapieansprechen aufzeigen konnten. Bei Vorliegen einer Mutation im Exon 11, die bei 68 % der untersuchten Patienten mit GIST gefunden wurde, lag die Ansprechrate bei 72 %, während nur 12 % der Patienten ohne Vorliegen einer Exon-11-Mutation auf die Imatinib-Therapie ansprachen [25]. Vor dem Hintergrund der schlechten Ansprechraten klassischer Zytostatika (<10 %) und unter Berücksichtigung des günstigen Nebenwirkungsspektrums zeigt der Einsatz von Imatinib bei GIST, welches Potenzial in der Entwicklung spezifischer Therapeutika steckt. Ob sich aus den aufgezeigten neuen Therapieansätzen auch neue Therapiestandards ergeben werden, lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend beurteilen. Eine Klärung wird nur im Rahmen großer multizentrischer Studien möglich sein. Es besteht aber die berechtigte Hoffnung, dass die Integration neuer Medikamente mit z. T. neuen Wirkmechanismen zu einer weiteren Verbesserung der Therapieergebnisse in der Behandlung gastrointestinaler Tumoren führen wird.

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