Hereditäres medulläres Schilddrüsenkarzinom - Genotyp - Phänotyp Charakterisierung[1]

Hintergrund und Fragestellung: Keimbahnmutationen des RET Protoonkogens verursachen das hereditäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC). Es findet sich eine Genotyp-Phänotyp Korrelation: Die klassische multiple endokrine Neoplasie (MEN) 2A zeigt Mutationen im Exon 10 und 11, die MEN 2 B im Exon 16 und das familiäre MTC überwiegend in den Exons 13-15. Das MTC in den einzelnen Tumor Syndromen zeigt eine Variabilität bezüglich Entwicklung und Aggressivität des Wachstums. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Analyse der Genotyp-Phänotyp Korrelation von Patienten mit Exon 13-15 Mutationen im Vergleich zu Patienten mit Exon 11 Mutationen und der sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenzen.

Patienten und Methodik: Wir verglichen den Phänotyp von 47 Patienten mit Mutation im Exon 13-15 und überwiegend familiärem MTC mit dem Phänotyp von 66 Patienten mit Exon 11 Codon 634 Mutation, der klassischen MEN 2A. Die Patienten wurden jeweils in Index und Screening-Patienten aufgeteilt.

Ergebnisse: Im Vergleich fand sich bei 19 Indexpatienten mit Exon 13-15 Mutation gegenüber 18 Indexpatienten mit Exon 11 Mutation ein höheres Alter bei Diagnosestellung (mittleres Alter 50 Jahre ±12, Bereich 30-69 vs mittleres Alter 31 Jahre ± 9; Bereich 17-49), ein günstigeres Tumorstadium bei Diagnose (C-Zell-Hyperplasie n = 1; Stadium I n = 8; II n = 3; III n = 2; IV n = 2; keine Operation n = 1; keine Information n = 2 vs I n = 3; II n = 6; III n = 4, keine Information n = 5), eine besser Heilungsrate (56 % vs 38 %) und eine geringere Anzahl gestorbener Patienten (n = 2 vs n = 4). Diese Unterschiede ließen sich bei den Screening Patienten nicht mehr nachweisen.

Schlussfolgerung: Patienten mit Exon13-15 Mutationen haben eine spätere Krankheitsmanifestation und einen milderen Verlauf des MTC im Vergleich zu Patienten mit Exon 11 Mutationen. Dies sollte beim Ausmaß und Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie berücksichtigt werden.

Background and objective: Hereditary medullary thyroid carcinoma (MTC) is caused by germline mutations of the RET proto-oncogene. A genotype - phenotype correlation has been established, showing clustering of mutations in exons 10 and 11 in classical MEN 2 A syndrome, in exon 16 codon 918 in MEN 2 B syndrome and in exons 13-15 in familial MTC. A line of evidence suggested that the development and the aggressiveness of MTC in the different cancer syndromes is variable. Aim of this study was to compare the phenotype of exon 13-15 mutations with that of exon 11 mutation and possibly draw therapeutical consequences.

Patients and methods: We compared the phenotype of 47 patients with mutations in exon 13-15 with 66 patients with exon 11, codon 634 mutation, the classical MEN2A. Patients were further subdivided as index and screening patients.

Results: Mean age of 19 index patients with codon 790, 791, 804 or 891 mutation was significant higher compared with 18 index patients with codon 634 mutation (mean age at diagnosis 50±12 years; range 30-69 y vs mean age 31±9 years; range 17-49 y), tumor stage at operation was favourable (C-cell hyperplasia n = 1; stage I n = 8; II n = 3; III n = 2; IV n = 2; no operation n = 1; no information n = 2 vs stage I n = 3; stage II n = 6; stage III n = 4, no information n =5), cure rate was better (56 % vs 38 %) and the death rate was lower (n = 2 vs n = 4). In screening patients no differences concerning the age, tumor stage, cure and death rate between patients with exons 13-15 and codon 634 mutations were seen.

Conclusions: MTC in patients with exon 790, 791, 804, 891 mutations displayed a late onset and an indolent course compared to codon 634 mutation, this has to be taken into account when recomending timing and exent of prophylactic surgery.

1 Diese Daten wurden auf dem „VIII International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia,” Grand Rapids, USA, Juni 2002 präsentiert (Abstract Nr.44)

Literatur

• 1 Berndt I, Reuter M, Saller B. et al . A new hot spot for mutations in the ret protooncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia.  J Clin Endocrinol Metab. 1998;  83 770-774
• 2 Brandi M L, Gagel R, Angeli A. et al . Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 5658-5671
• 3 Dralle H, Gimm O, Simon D. et al . Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience.  World J Surg. 1998;  22 744-751
• 4 Eng C, Mulligan L, Smith D. et al . Mutation of the RET protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma.  Genes chromosomes & cancer. 1995;  12 209-212
• 5 Eng C, Clayton D, Schuffenecker I. et al . The relationship between specific RET protooncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2.  JAMA. 1996;  276 1575-1579
• 6 Engelbach M, Kunt T, Kann P. et al . Prädiktive genetische Untersuchungen. Individualisierung von Diagnostik und Therapie bei Familien mit multipler endokriner Neoplasie Typ II.  Dtsch med Wschr. 2000;  125 37-44
• 7 Feldmann G, Edmonds M, Ainsworth P. et al . Variable expressivity of familial medullary thyroid carconoma (FMTC) due to a RET V804M (GTG-ATG) mutation.  Surgery. 2000;  128 93-98
• 8 Frank-Raue K, Höppner W, Frilling A. et al. and the german medullary thyroid carcinoma study group . Mutations of the RET protooncogene in multiple endocrine neoplasia families: relation between genotype and phenotype.  J Clin Endocrinol Metab. 1996;  81 1780-1783
• 9 Frank-Raue K, Höppner W, Buhr H, Herfarth C, Ziegler R, Raue F. Mutationen des ret-Protoonkogens bei medullärem Schilddrüsencarzinom.  Dtsch Med Wochenschr. 1997;  122 143-149
• 10 Hansen H, Torring H, Godballe C, Jäger A, Nielsen F. Is thyroidectomy necessary in RET mutation carriers of the familial medullary thyroid carcinoma syndrome?.  Cancer. 2000;  89 863-867
• 11 Heimbach C, Frank-Raue K, Höppner W, Klar E, Raue F. Genotype related manifestation of hereditary medullary thyroid cancer.  Exp Clin Endocrinol Diab. abstract no. v098  2001;  109 (Suppl 1)
• 12 Hoff A, Cote G, Gagel R. Multiple endocrine neoplasias.  Annu Rev Physiol. 2000;  62 377-411
• 13 Ito S, Iwashita T, Asai N. Biological properties of RET with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2A, familial medullary thyroid carcinoma, and HirschsprungŽs disease phenotype.  Cancer Res. 1997;  57 2870-2872
• 14 Lombardo F, Baudin E, Chiefari E. et al . Familial medullary thyroid carcinoma: clinical variability and low aggressiveness associated with RET mutation at codon 804.  J Clin Endocrinol Metab. 2002;  87 1674-1680
• 15 Machens A, Gimm O, Hinze R, Höppner W, Boehm B, Dralle H. Genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 1104-1109
• 16 Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V. et al. and the french calcitonin study group . Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 3746-3753
• 17 Paccini  F, Fontanelli M, Fugazzola L. et al . Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid disease allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma.  J Clin Endocrinol Metab. 1994;  78 826-829
• 18 Rondot S, Clausmeyer S, Schulze E. et al .Coincidence of multiple endocrine neoplasia type 1 and 2 caused by mutations in the MEN1 gene and the RET protooncogene. The endocrine society 84th annual meeting 2002 abstract P1 - 678
• 19 Rothmund M. Vom genetischen Screening zur operativen Krebsprophylaxe.  Dtsch med Wochenschr. 2000;  125 35-36
• 20 Schilling T, Bürck J, Sinn H. et al . Prognostic value of codon 918 (ATG-ACG) RET protooncogen mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma.  Int J Cancer. 2001;  95 62-66

1 Diese Daten wurden auf dem „VIII International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia,” Grand Rapids, USA, Juni 2002 präsentiert (Abstract Nr.44)