MR-Angiographie der Koronararterien: Erste Wirksamkeitsprüfung des neuen Eisenoxid-basierten Blutpool-Kontrastmittel VSOP-C184 am Menschen im Rahmen einer klinischen Phase IB Studie

Einleitung: Die MR-Angiographie der Koronararterien kann durch ein Blutpool-Kontrastmittel verbessert werden (1). Hintergrund ist eine langanhaltende Verkürzung der T l-Relaxationszeit auf Werte möglichst unter 100 ms. Neben makromolekularen Gd-haltigen Verbindungen, z.B. Gadomer oder P792, und niedermolekularen Gd-haltigen Substanzen, die nach intravenöser Injektion durch Bindung an Plasmaproteine ihre Eigenschaft als Blutpoolkontrastmittel gewinnen, z.B. MS 325 oder B22956, werden derzeit mehrere superparamagnetische Eisenoxidpartikel als T l-verkürzende Blutpoolkontrastmittel präklinisch oder klinisch geprüft, z.B. SHU 555 C (2) oder NC100150 (3). Die in der hier vorgstellten Studie geprüfte Substanz VSOP-C184 basiert auf sehr kleinen superparamagnetischen Eisenoxidpartikeln (Very Small Superparamagnetic Iron Oxide Particles). Bisher als MR-Kontrastmittel geprüfte oder eingesetzte Eisenoxidpartikel sind mit Polymeren, z.B. Dextran, Carboxydextran oder Polyethylenglykol beschichtet und weisen minimale Durchmesser von ca. 20 nm auf (4). Demgegenüber ist VSOP-C184 mit dem Monomer Citrat beschichtet und hat einen mittleren Durchmesser von ca 8,6 nm. Ein kleiner Partikeldurchmesser wirkt sich günstig auf die Eigenschaften als T l-verkürzendes Blutpool Kontrastmittel aus (5, 2). VSOP-C184 hat sich in experimentellen Studien als wirksam für die MR-Angiographie des Körperstamms und der Koronararterien erwiesen (6, 7) und zeigte in der präklinischen Charakterisierung ein günstiges toxikologisches Profil (8). Eine klinische Phase I zeigte, dass VSOP-C184 auch am Menschen ein gut verträgliches Kontrastmittel für die MRT ist (9). In einer klinischen Phase IB sollte nun geprüft werden, ob VSOP-C184 für die kontrastmittelunterstützte MR-Angiographie der Koronararterien geeignet ist.

Material und Methoden: Sechs gesunde männliche Probanden wurden bei 1,5 T (Magnetom Quantum, Siemens AG, Erlangen) mit der kommerziell erhältlichen 4-Kanal Körper phased array Spule vor und bis 45min nach bolusförmiger i.v. Injektion von VSOP-C184 in einer Dosis von 45µmol Fe/kg mit Atemanhalte- und Navigator-Sequenzen untersucht. Nativ wurden optimierte nicht präparierte 3D time-of-flight Gradientenecho-(FLASH-)Sequenzen eingesetzt sowie postkontrast IR-präparierte 3D FLASH-Sequenzen mit einer IR-Verzögerung von 300–380 ms. Die Auswertung erfolgte quantitativ (Signaldifferenz-zu-Rauschen der Koronararterien zu umliegendem Gewebe, SDR) und qualitativ. Zusätzlich wurden Daten zu Verträglichkeit erhoben.

Ergebnisse: Vor Kontrastmittelgabe wurde mit der atemangehaltenen Technik ein SDR von 1,8±1,4 erzielt, nach Kontrastmittelgabe ein SDR von 5,7±1,3. Mit der Navigator-Sequenz waren die entsprechenden Werte 4.7±0,8 und 8,5±2,0. Die postkontrast Navigatorsequenz erzielte hier im Vergleich zu den drei anderen Techniken die höchsten Werte (p<0,05). Mit der Navigator-Sequenz konnte durch Erhöhung der Schichtzahl auf bis 104 Schichten das gesamte Herz und Koronararteriensystems mit einer Auflösung von 1×l×l mm je nach Navigator-Effizienz, Herz – und Atemfrequenz in einer Messzeit von 15–25min abgebildet werden. Qualitativ waren Bildqualität, Kontrast und Abgrenzbarkeit der Koronararterien in der postkontrast Untersuchung signifikant besser als nativ und postkontrast für die Navigator-Sequenz besser als in der atemangehaltenen Technik (jeweils p<0,05). Es traten keine Nebenwirkungen auf.

Zusammenfassung: VSOP-C184 ermöglicht die Darstellung der Koronararterien mit hoher Abbildungsqualität und Detailerkennbarkeit bis 45min nach Injektion. Im Vergleich der Sequenzen wurden mit der Navigator-Technik postkontrast bessere Ergebnisse als mit den anderen Techniken erzielt. Insbesondere können nach Kontrastmittelinjektion mit einer Navigator-Sequenz die Koronararterien langstreckig erfasst werden. Die Ergebnisse dieser klinischen Phase IB Studie zeigen, dass VSOP-C184 als Blutpool-Kontrastmittel für die MR-Angiographie der Koronararterien geeignet ist und die weitere klinische Prüfung gerechtfertigt scheint.

Literatur: 1) Hofman MB, Henson RE, Kovacs SJ, Fischer SE, Lauffer RB, Adzamli K, De Becker J, Wickline SA, Lorenz CH: Blood pool agent strongly improves 3D magnetic resonance coronary angiography using an inversion pre-pulse. Magn Reson Med 1999; 41: 360–367. 2) Allkemper T, Bremer C, Matuszewski L, Ebert W, Reimer P: Contrast-enhanced blood-pool MR angiography with optimized iron oxides: effect of size and dose on vascular contrast enhancement in rabbits. Radiology 2002; 223: 432–438. 3) Kellar KE, Fujii DK, Günther WH, Briley-Saebo K, Spiller M, Koenig SH: 'NC100150', a preparation of iron oxide nanoparticles ideal for positive-contrast MR angiography. MAGMA 1999; 8: 207–213. 4) Taupitz M, Schmitz S, Hamm B: Superparamagnetische Eisenoxidpartikel: Aktueller Stand und zukünftige Entwicklung. Fortschr Röntgenstr 2003; 175: 752–765. 5) Anzai Y, Prince MR, Chenevert TL, Maki JH, Londy F, London M, McLachlan SJ: MR angiography with an ultrasmall superparamagnetic iron oxide blood pool agent. J Magn Reson Imaging 1997; 7: 209–214. 6) Taupitz M, Schnorr J, Abramiuk C, Wagner S, Pilgrimm H, Hünigen H, Hamm B: New Generation of Monomer-Stabilized Very Small Superparamagnetic Iron Oxide Particles (VSOP) äs Contrast Medium for MR Angiography – Preclinical Results in Rats and Rabbits. J Magn Reson Med 2000; 12: 905–911. 7) Taupitz M, Schnorr J, Wagner S, Abramjuk C, Pilgrimm H, Kivelitz D, Schink T, Hansel J, Laub G, Hunigen H, Hamm B: Coronary MR angiography: experimental results with a monomer-stabilized blood pool contrast medium. Radiology 2002; 222: 120–126. 8) Wagner S, Schnorr J, Pilgrimm H, Hamm B, Taupitz M: Monomer-coated very small superparamagnetic iron oxide particles äs contrast medium for magnetic resonance imaging: Preclinical in vivo characterization. Invest Radiol 2002; 37: 167–177. 9) Taupitz M, Schnorr J, Wagner S, Dewey M, Pilgrimm H, Hamm B. Citrate-coated superparamagnetic iron oxide particles äs a new MR contrast medium: results of a clinical Phase I trial. In: International Society For Magnetic Resonance in Medicine. 11 ed. Toronto, 2003; 818.