Zusammenfassung
Einführung: Die Inaktivierung des Tumorsupressorgenes p16 spielt eine wichtige Rolle bei der
Entstehung von malignen Tumoren. Sie kann durch Punktmutation, einen Verlust der Heterozygotie
(LOH) oder die Methylierung der Promotorregion erfolgen.
Material und Methode: Insgesamt 67 Gewebeproben von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, des Pharynx
und Larynx wurden auf eine Inaktivierung von p16 untersucht. Es handelte sich ausschließlich
um Tumoren, die mit einer operativen Therapie unter kurativer Zielsetzung therapiert
wurden. Die Untersuchung auf Punktmutationen erfolgte durch eine Sequenzzanalyse.
Weiterhin wurde die Methylierung der Promotorregion von p16 untersucht und durch eine
Mikrosatellitenanalyse die Tumorgewebe auf einen LOH geprüft. Die Daten der molekularbiologischen
Untersuchungen wurden zu klinischen Prognoseparametern (Tumorstadium, Grading, patho-histologische
Differenzierung, Auftreten eines Lokal- oder Regionalrezidives) nach einer durchschnittlichen
Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren korreliert.
Ergebnisse: Die Hauptmechanismen der p16-Inaktivierung stellen die Methylierung der Promotorregion
und der Verlust der Heterozygotie (LOH) dar. Punktmutationen sind ein sehr seltenes
Ereignis. Die Methylierung der Promotorregion trat häufig parallel mit einem LOH auf.
Eine Inaktivierung von p16 hatte keinen statistischen Einfluss auf das tumorabhängige
Überleben, die lymphogene Metastasierung des Tumors, Anzahl und Zeit bis zum Lokal-
oder Regionalrezidiv. Für Patienten mit einer Inaktivierung von p16 durch Methylierung
der Promotorregion zeigte sich eine tendenziell geringere Rate an Lokal- und Regionalrezidiven.
Schlussfolgerungen: Die p16-Inaktivierung spielt eine Rolle in der Karzinogenese von Plattenepithelkarzinomen
des Larynx, Pharynx und der Mundhöhle. Die Inaktivierung von p16 hat keinen Einfluss
auf die tumorabhängige Prognose der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle,
des Larynx und Pharynx. Tumoren mit einer p16-Inaktivierung entwickeln tendenziell
seltener Rezidiven.
Abstract
Background: The inactivation of the tumor suppressor gene p16 plays an important role in the
development of malignant tumors. P16 loss can result from point mutations, loss of
heterozygosity (LOH) or methylation of the promoter region.
Material and Methods: A total of 67 samples of tumor tissue from squamous cell carcinomas of the oral cavity,
the pharynx and the larynx were analysed for an inactivation of p16. The samples were
obtained during surgery. In all cases there was a curative intention. Point mutations
were detected by DNA sequencing. Methylation of the promotor region was explored with
a methylation-specific PCR. A microsatellite analysis of the tumor tissue was used
to search for LOH.
Results: The results of the molecularbiological investigations were correlated to the known
clinical prognostic parameters (tumor stadium, grading, patho-histological differentiation,
local and regional recurrence) after a follow-up period of approximately 3 years.
Methylation of the promotor region and LOH were the main mechanisms of p16 inactivation
encountered in this study. Point mutations presented as rare events. The methylation
of the promotor region appeared frequently parallel with an LOH. An inactivation of
p16 did not have any statistical influence on the tumor dependent survival, the lymphatic
spread, the number and time delay of local and regional recurrences. Patients with
an inactivated p16 gene by promotor methylation appeared to have a slightly lower
tendency for local and regional recurrences.
Conclusions: The inactivation of the tumor suppressor gene p16 plays a role in the carcinogenesis
of squamous cell carcinomas of the oral cavity, the pharynx and the larynx. There
is no influence on the tumor dependent prognosis. Tumors with an inactivated p16 gene
tend to have a lower recurrence rate.
Schlüsselwörter
Inaktivierung p16 - Methylierung der Promotorregion - LOH - Kopf-Hals-Karzinome -
Tumorprognose
Key words
Inactivation of p16 - methylation of promoter region - LOH - head and neck cancer
- tumor prognosis