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Geburtshilfe Frauenheilkd 2004; 64(8): 821-830
DOI: 10.1055/s-2004-821037
Originalarbeit

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Perspektiven HER-2 blockierender Therapiestrategien im Mausmodell: Rasche Tumorremission in Abhängigkeit vom Tumorstadium, aber keine dauerhafte Heilung

Perspectives for HER-2 Blocking Strategies in the Mouse Model: Rapid Tumor Remission Depending on the Tumor Stage but no Long-term HealingB. Tanner1 , I. B. Schiffer2 , C. Heimerdinger2 , C. Glawatz1 , M. Schmidt1 , M. Brulport3 , M. Hermes3 , V. Pasuello1 , D. U. Boehm1 , S. Neubert1 , G. Naumann1 , H. Kölbl1 , J. G. Hengstler3
  • 1Universitätsfrauenklinik Mainz
  • 2Institut für Toxikologie der Universität Mainz
  • 3Zentrum für Toxikologie, Institut für Rechtsmedizin und Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Leipzig
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Publication History

Eingang Manuskript: 23. Oktober 2003 Eingang revidiertes Manuskript: 20. März 2004

Akzeptiert: 26. März 2004

Publication Date:
04 August 2004 (online)

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Zusammenfassung

Fragestellung: Zur Therapie fortgeschrittener Mammakarzinome wird erfolgreich der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) eingesetzt. Der Mechanismus beruht auf der Blockierung der Funktion des Onkogens HER-2/neu. Aktuelle Studien untersuchen die Effektivität von Herceptin® auch in der adjuvanten Situation. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir im Mausmodell das Remissionsverhalten von Tumoren nach gezieltem Abschalten der Expression von HER-2/neu in Abhängigkeit von der Größe der Tumoren. Damit sollten tumorbiologische Grundlagen für den Einsatz von Herceptin® in der adjuvanten Situation aufgezeigt werden.

Material und Methoden: HER-2/neu transfizierte NIH3T3-Zellen wurden subkutan in die dorsale Hautpartie von 52 Nacktmäusen gespritzt. Für die Kontrolle des Tumorwachstums in vivo wurde ein Modell zur kontrollierten Expression von HER-2/neu verwendet, das TET-OFF-System. Mit diesem System wurde die Expression von HER-2/neu wahlweise durch die Zugabe bzw. den Entzug von Anhydrotetracyclin ab- oder angeschaltet, wobei vier Behandlungsgruppen gebildet wurden, die sich bezüglich der Tumorgröße bei Behandlungsbeginn und der Dauer der Behandlung mit Anhydrotetracyclin unterschieden. Der Verlauf des Tumorwachstums wurde im MRT verfolgt.

Ergebnisse: NIH3T3-HER-2-Zellen (7 × 106) wurden subkutan in Nacktmäuse appliziert. Acht bis zehn Tage nach Injektion der Zellen wurden kleine subkutan wachsende Tumoren sichtbar. Der Verlauf des Tumorwachstums und der Einfluss des Ausschaltens von HER-2 infolge der Behandlung mit Anhydrotetracyclin wurden im MRT verfolgt. Die Tumoren erzielten nach der Behandlung mit Anhydrotetracyclin bereits nach 7 Tagen eine überraschend effiziente Remission: Auf 1,9 % des Ursprungsvolumens in der Größengruppe von 0,8 cm3, 11,8 % in der Größengruppe von 1,2 cm3, 11,3 % in der Größengruppe von 3,9 cm3 und 25,8 % in der Größengruppe von 14,9 cm3. Die unbehandelten Kontrolltumoren zeigten eine ungehinderte Wachstumsprogression.

Schlussfolgerung: Das Ausschalten der HER-2-Expression in subkutanen Maustumoren führt zu einer Remission der Tumoren. Das Ausmaß und die Dauer der Remission war abhängig von der Größe der Tumoren: Kleine Tumoren konnten stärker und länger zurückgedrängt werden als große Tumoren. Auf die klinische Situation übertragen bedeutet dies, dass therapeutische Strategien zum Blockieren von HER-2 möglicherweise erfolgversprechender bei kleinen Tumoren in frühen Therapiestadien eingesetzt werden können als bei großen Tumoren in fortgeschrittenen Stadien oder bei Rezidiven. Die Daten unterstützen die Notwendigkeit zur Prüfung der Wirksamkeit von Herceptin® auch bei Tumoren in frühen Stadien.

Abstract

Purpose: HER-2 blocking strategies, for instance with trastuzumab (Herceptin®), have been successfully used in therapy of breast cancer. To study molecular mechanisms and the efficiency of HER-2 blocking therapies we established a mouse tumor model that allows switching-off of HER-2 expression in tumor tissue.

Material and Methods: NIH3T3 cells conditionally expressing HER-2 by the TET-OFF system (NIH3T3-HER-2 cells) were subcutaneously injected into the dorsal skin of nude mice. These cells allowed switching-off of HER-2 expression by exposure to anhydrotetracycline. We examined the influence of HER-2 downregulation on tumor volume of subcutaneously growing tumors in nude mice. Tumor development was studied by magnetic resonance imaging. HER-2 expression was quantified by Western Blot analysis.

Results: Eight to ten days after injection of 7 × 106 NIH3T3-HER-2 cells small subcutaneously growing tumors became visible. A surprisingly efficient tumor remission was observed already 7 days after switching-off of HER-2 expression: mice with initial tumor volumes of 0.8, 1.2, 3.9 and 14.9 cm3 showed a decrease in tumor volumes to 1.9, 11.8, 11.3 and 25.8 %, respectively, compared to the respective volumes before anhydrotetracycline administration. In contrast, a steady increase in tumor volume was observed for mice not exposed to anhydrotetracyclin.

Conclusion: Switching-off of HER-2 expression causes a strong remission already after 7 days. Interestingly, the extent of tumor remission depends on initial tumor size, whereby a stronger remission can be achieved for smaller tumors. Our data support clinical studies testing HER-2 blocking strategies as adjuvant therapy for early breast cancer.

Schlüsselwörter

erbB-2/HER-2 - Tratuzumab/Herceptin® - Tumorprogession

Key words

erbB-2/HER-2 - trastuzumab/Herceptin® - cancer progress

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Priv.-Doz. B. Tanner

Universitätsfrauenklinik Mainz · Institut für Toxikologie

Langenbeckstraße 1

55131 Mainz

Email: tanner@mail.uni-mainz.de

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