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DOI: 10.1055/s-2004-825883
Einsatz der Opioide bei alten Patienten - Pharmakokinetische und pharmakodynamische Überlegungen
Use of Opioids in the Elderly - Pharmacokinetic and Pharmacodynamic ConsiderationsPublication History
Publication Date:
30 August 2004 (online)
Zusammenfassung
Das perioperative Management des alten Patienten wird im 21. Jahrhundert immer mehr in den Mittelpunkt ärztlicher Maßnahmen rücken. Eine der Ursachen ist, dass in der westlichen Hemisphäre der Anteil der Bevölkerung im Alter über 65 Jahre nach dem Jahr 2025 mehr als 20 % betragen wird. Da momentan schon ⅓ aller Operationen auf alte Patienten entfallen und sich 50 % aller Patienten im Alter > 65 Jahren einem operativen Eingriff unterziehen müssen, werden aufgrund der Änderung in der Alterspyramide auch einschneidende Änderungen im Anästhesieregime zu erwarten sein. Dies besonders, weil ältere Patienten sich in aller Regel auch komplexeren chirurgischen Eingriffen unterziehen müssen, eine höhere Inzidenz an systemischen Erkrankungen aufweisen (kardial, pulmonal, hormonell) und sich die Grunderkrankung in einem fortgeschrittenen Zustand befindet. Für das anästhesiologische Management gelten besonders die Opioide als kreislaufneutral, was sich in einer zu anderen Anästhetika vergleichsweise größeren therapeutischen Breite niederschlägt. Aufgrund der im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlichen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Opioiden sind bei ihrer Anwendung auch Besonderheiten zu berücksichtigen. Zwar kann im Alter eine Atrophie des Gehirns mit Neuronenverlust und Ventrikelerweiterung und eine Abnahme der Reaktivität von dopaminergen und cholinergen Rezeptoren nachgewiesen werden, die Reaktion der Opioidrezeptoren entspricht jedoch denen jüngerer Individuen. Demzufolge ist beim alten Patienten auch kein Unterschied in der Pharmakodynamik der Opioide sowie in der Toleranzentwicklung zu erwarten. Weil sich die im Alter charakteristische verminderte zerebrale Durchblutung nur einem reduzierten zerebralen metabolischen Umsatz und demzufolge einem geringeren Sauerstoffbedarf sowie einer kleineren Hirnmasse anpasst, beruhen etwaige Unterschiede in der Opioidwirkung nicht auf einer veränderten neuronalen Aktivität. Dies steht ganz im Gegensatz zu den dopaminergen, serotonergen und cholinergen Transmittersystemen, die im Alter eine signifikante Verringerung aufweisen, so dass einige der dort angreifenden Anticholinergika, wie Atropin, Scopolamin oder Donepezil, und einige Anästhetika, wie Ketamin, Benzodiazepine aber auch Propofol, zu deliranten Zuständen führen können. Sowohl Ärzte als auch das Pflegepersonal haben bei einer ausreichenden perioperativen Schmerztherapie des alten Patienten mit Opioiden eine unbegründete Angst vor möglichen Komplikationen. Obgleich bekannt ist, dass eine ungenügende Analgesie einer verzögerten Erholung gleichkommt, ist im Vergleich zu jüngeren Patienten die Therapie perioperativer Schmerzen bei geriatrischen Patienten nur unzureichend. Es ist zwar bekannt, dass alte Patienten auf Opioide mit einer verstärkten und verlängerten Wirkung reagieren, das Risiko einer Atemdepression erhöht ist und eine höhere Inzidenz an postoperativer Nausea und Erbrechen (PONV) droht. Die gesteigerte Sensitivität auf Opioide beruht jedoch zum größten Teil auf pharmakokinetischen Besonderheiten, so dass bei älteren Patienten, insbesondere Patientinnen, eine verlängerte Wirkungsdauer zu erwarten ist. Hierfür ist nicht ein verändertes Verteilungsvolumen verantwortlich zu machen, sondern die mit einer verzögerten Redistribution einhergehende retardierte Metabolisierung. Die Metabolisierung ist der maßgebliche Faktor für das Wirkungsende eines Opioids. Ursache für die verzögerte Redistribution ist das bei alten Patienten bis zu 40 % gegenüber der Norm verringerte Herzzeitvolumen. Hierdurch wird die in peripheren Kompartimenten befindliche aktive Wirksubstanz verzögert ausgespült. Sie entzieht sich dadurch der Zufuhr zur Leber und einer daran sich anschließenden Metabolisierung. Bei der Therapie chronischer Schmerzen sind die aufgrund der Multimorbidität der Patienten zusätzlich eingenommenen Pharmaka zu berücksichtigen. Sie können in Verbindung mit Opioiden zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Es sind diejenigen Opioide vorzuziehen, die aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften ein geringes Verteilungsvolumen, eine niedrige Plasmaeiweißbindung und keine aktiven Metaboliten aufweisen.
Abstract
Perioperative management of geriatric patients is becoming an important component in anaesthetic practice in the 21st century. This phenomenon is due to the fact that people aged 65 and over are the segment with the fastest growing population. Thus, it is estimated that by the year 2025 20 % of the population in the western hemisphere will be > 65 years of age. Currently, elderly patients comprise one-third of all operations, and one out of two patients older than 65 years of age will undergo an operation in their lifetime. The dramatic change in demographics of surgical patients will have a tremendous impact on the use of anaesthetics. Older patients facing surgery can generally be expected to be a more complex case than their younger counterparts. They have more systemic diseases (e. g. cardiac, pulmonary, endocrine), and usually these diseases have advanced to more serious stages. These patients may suffer disability, both physical and mental, and may show differences in the pharmacokinetic as well as the pharmacodynamic of compounds such as opioids. While neuronal numbers, dendrites and synapses decline with age and the ventricular volume triples, cerebral circulation is similar to young adults, although there is a reduction in cerebral blood flow (CBF). This is because of the lower unit weight, lower CBF and CMRO2, which are tightly coupled in aging where autoregulation is preserved. However, because of a decline in dopaminergic, serotonergic, cholinergic and GABAergic transmitters, anticholinergic compounds (atropine, scopolamine) as well as some anaesthetics such as ketamine, benzodiazepines or even propofol may produce delirium and/or an increase in efficacy when given together with opioids. Therefore it is mandatory to consider a pharmacologic interaction with a potentiation and/or an addition in effects of other drugs when judging the net action of opioids in the elderly. Physicians and nurses treating geriatric patients tend to have an unfounded level of fear of complications associated with treating perioperative pain. Although it is known that inadequate analgesia may delay recovery, the treatment of perioperative pain in the geriatric patient remains inadequate, even relative to younger patients. It is well established that there is increased responsiveness to the effects of opioids in the elderly. This may result in an increased risk of respiratory depression, while especially the elderly female patient demonstrates an increase in the duration of effects, but the risk of nausea is not augmented. Increased sensitivity of older patients to systemic opioids mostly involves pharmacokinetic factors such as a higher proportion of unbound and active substances as well as changes in drug redistribution. Because of a 40 % reduction in stroke volume in the elderly, there is a protracted redistribution of opioids to the liver. This results in a prolonged metabolisation, a lesser inactivation over time followed by an increase in duration of effects, mainly impairment of respiration. To a much lesser extent, pharmacodynamic factors with an increased response at opioid receptor sites have to be considered. Although the mechanisms causing differences of opioid action in the elderly may be complex, the clinical implications are not. They include slow titration of opioids to allow for long circulation times, lower total doses because of increased sensitivity, and anticipation of a longer duration of action because of reduced clearance. Since elderly patients present multimorbidity, therapy of chronic pain has to be considered in the light of multidrug intake, which, due to interaction, results in marked side-effects, and a prolonged duration of action. Those opioids should be used which, due to their pharmacokinetic properties, have a reduced volume of distribution, present a low plasma protein binding and finally result in the formation of no pharmacologically active metabolites.
Schlüsselwörter
Opioide · alter Patient · Pharmakokinetik · Pharmakodynamik · Medikamenteninteraktionen
Key words
Opioids · elderly patient · pharmacokinetics · pharmacodynamics · drug interactions
Literatur
- 1 Arden J R, Holley F O, Stanski D R. Increased sensitivity to etomidate in the elderly: initial distribution versus altered brain response. Anesthesiology. 1986; 65 19-27
- 2 Aubrun F, Monsel F, Langeron O, Coriat P, Rioui B. Postoperative titration of intravenous morphine in the elderly patient. Anesthesiology. 2002; 96 17-23
- 3 Ausems M E, Stanski D R, Hug C CJ. An evaluation of the accuracy of pharmacokinetic data for the computer assisted infusion of alfentanil. Br J Anaesth. 1985; 57 1217-1225
- 4 Bartkowski R R, Golber M E, Larijani G E. Inhibition of alfentanil metabolism by erythromycin. Clin Pharmacol Ther. 1989; 46 99-102
- 5 Bartkowski R R, McDonnell T E. Prolonged alfentanil effect following erythromycin administration. Anesthesiology. 1990; 73 566-568
- 6 Beaver W T, Wallentein S L, Houde R W, Roger A. A clinical comparison of the analgesic effects of methadone and morphine administered intramuscularly and of orally administered methadone. Clin Pharmacol Ther. 1976; 8 415-426
-
7 Becker C E, Briggs A H, Fleckenstein L, Greenberg B L, Hausten P D, Hussar D A.
A quick guide to common drug interaction. In: Bigelow J (ed.) Patient Care. Philadelphia; Miller & Fink 1974: 1-32 - 8 Bender A D. The effect of increasing age on the distribution of peripheral blood flow in man. Am J Geriatr Soc. 1965; 13 192-198
- 9 Bentley J B, Borel J D, Nenad R E, Gillespie T J. Age and fentanyl pharmacokinetics. Anesth Analg. 1982; 61 968-971
- 10 Bergmann S A, Wynn R L, Peterson M D, Rudo F G. GABA-agonists enhance morphine and fentanyl antinociception in rabbit tooth pulp and mouse hot plate test. Drug Dev Res. 1988; 14 111-122
- 11 Blum R, Zsigmond E K, Winnie A P. Potentiation of opioid analgesia by H1- and H2-antagonists. Life Sci. 1982; 31 1229-1232
- 12 Boerner U, Abbott S, Roe S L. The metabolism of morphine and heroine in man. Drug Metab Rev. 1975; 4 39-73
- 13 Brody H. The aging brain. Acta Neurol Scand. 1992; Suppl 137 40-44
- 14 Bullingham R ES, McQuay H J, Moore A, Bennett M RD. Buprenorphine kinetics. Clin Pharmacol Ther. 1980; 28 667-678
- 15 Christensen J H, Andraesen F, Jansen J A. Pharmcokinetics and pharmacodynamics of thiopentone. A comparison between young and elderly patients. Anaesthesia. 1982; 37 398-404
- 16 Cookson R F. Carfentanil and Lofentanil. Clin & Anaesthesiol. 1983; 1 156-158
- 17 von Cube B, Teschemacher H J, Herz A, Hess R. Permeation morphinartiger Substanzen an den Ort der antinociceptiven Wirkung im Gehirn in Abhängigkeit von ihrer Lipoidlöslichkeit nach intravenöser und nach intraventrikulärer Applikation. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1970; 265 455-473
- 18 Davis S M, Ackerman R H, Correira J A, Alpert N M, Chang J, Buonanno F, Kelley R E, Rosner B, Taveras J M. Cerebral blood flow and cerebrovascular CO2 reactivity during normal aging. Anesthesiology. 1983; 29 1311-1314
- 19 De Castro J, Parmentier P. Antimorphinques et anesthesie analgesique sequentielle. III: Pharmacodynamie des principaux antidotes de la morphine. Bruxelles; Academia SA 1975: 47-49
- 20 de Stoutz N D, Bruera E, Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symtom Manage. 1995; 10 378-384
- 21 Dickenson A H, Sullivan A F, McQuay H J. Intrathecal etorphine, fentanyl, and buprenorphine on spinal nociceptive neurones in the rat. Pain. 1990; 42 227-234
- 22 Egan T D. Remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 1995; 29 80-94
- 23 Egan T D, Lemmens H JM, Fiset P, Muir K T, Hermann D J, Stanski D R, Shafer S L. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of GI87084B. Anesthesiology. 1992; 77 A369
- 24 Ergina P, Gold S, Bass E. Perioperative care of the elderly patient. World J Surg. 1993; 17 192-198
-
25 Ferrell B A.
Pain. In: Yoshikawa EL, Cobbs K, Brummel-Smith K (eds) Ambulatory geriatrics. St. Louis; Mosby 1993: 382-390 - 26 Ferrell B A. Pain evaluation and management in the nursing home. Ann Intern Med. 1995; 123 681-687
- 27 Ferrell B A, Ferrell B R, Rivera L. Pain in cognitively impaired nursing home patients. J Pain Symptom Manage. 1995; 9 221-234
- 28 Forman W B. Opioid analgesics in the elderly. Clin Geriatr Med. 1996; 12 489-500
- 29 Francis J, Strong S, Martin D, Kapoor W. Delirium in elderly medical patients: common but often unrecognized. Clin Res. 1988; 36 711A
- 30 Francis P T, Palmer A M, Snape M, Wilcock G K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiat. 1999; 66 137-147
- 31 Freye E. Opioide in der Medizin. Berlin; Springer 2001: 127-146
- 32 Gourlay G K, Wilson P R, Glynn G J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the operative period. Anesthesiology. 1982; 57 458-467
- 33 Greenblatt D J, Sellers E M, Shader I J. Drug disposition in the old age. N Engl J Med. 1982; 306 1081-1088
- 34 Griffin M R, Piper J M, Dougherty J R, Snowden M, Ray W A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med. 1991; 114 257-263
- 35 Helmers J H, van Leuwen L, Zuurmond W W. Sufentanil pharmacokinetics in young adult and elderly surgical patients. Eur J Anaesthesiol. 1994; 11 181-185
- 36 Helmers J H, Van Peer A, Woestenborghs R, Noordium H, Heykants J. Alfentanil kinetics in the elderly. Clin Pharmacol Therap. 1984; 36 239-243
- 37 Herman R J, McAllister C B, Branch R A, Wilkinson G R. Effects of age of meperidine disposition. Clin Pharmacol Ther. 1985; 37 19-24
- 38 Hofbauer R, Tesinsky P, Hammerschmidt V, Kofler J, Staudinger T, Kordova H, Vrastiolovat M, Frass M, Freye E. No reduction in the sufentanil requirement of elderly patients undergoing ventilatory support in the medical intensive care unit. Eur J Anaesthesiol. 1999; 16 702-707
- 39 Homer T D, Stanski D R. The effect of increasing age on thiopental disposition on anesthetic requirement. Anesthesiology. 1985; 62 19-24
-
40 Hug C CJ.
Pharmacokinetics of new synthetic narcotic analgesics. In: Estafanous FG (ed.) Opioids in Anesthesia. Boston; Butterworth 1984: 50-60 - 41 Inouye S K. The dilemma of dilirium: Clinical and resarch controversies regarding diagnosis and evaluation of delirium in hospitalized elderly medical patients. Am J Med. 1993; 97 278-288
- 42 Jacox A, Carr D B, Payne R. Management of cancer pain. Clinical practice guidelines No 9. Washington DC; AHCPR Publication 1994
- 43 Keefover R W. Aging and cognition. Neurol Clin. 1998; 16 635-648
- 44 Kim J J, Yoon K S. Metaplastic effects in the hippocampus. Trends Neurosci. 1998; 21 505-509
- 45 Kirkpatrik T, Cockshott J D, Douglas E J, Nimmo W S. Pharmacokinetics of propofol (Diprivan) in elderly patients. Br J Anaesth. 1988; 60 146-150
- 46 Krimmer H, Pfeiffer H, Arbogast R, Sprotte G. Die kombinierte Infusionsanalgesie - Ein alternatives Konzept zur postoperativen Schmerztherapie. Chirurg. 1986; 57 327-329
- 47 Lavand'Homme P, De Kock M. Practical guidelines on the postoperative use of patient controlled analgesia. Drugs-Aging. 1998; 13 9-16
- 48 Lehmann K A, Sipakis K, Gasparini R, van Peer A. Pharmacokinetics of sufentanil in general surgical patients and different conditions of anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand. 1993; 37 176-180
- 49 Lemmens H J, Bovill J G, Hennis P J, Burm A G. Age has no effect on the pharmacodynamics of alfentanil. Anesth Analg. 1988; 67 956-960
- 50 Lemmens H J, Burm A G, Hennis P J, Glandines M P, Bovill J G. Influence of age on the pharmacokinetics of alfentanil. Gender dependence. Clin Pharmakokinet. 1990; 19 416-422
- 51 Levkoff S E, Bresdine R W, Wetle T. Acute confusion states (delirium) in the hospitalized elderly. Ann Rev Gerontol Geriatr. 1986; 6 1-16
- 52 Levron J C, Marchetti F. Pharmacokinetique des anesthesiques intra-veineux chez le sujet age. Agressologie. 1989; 30 13-18
- 53 Light K E. Information processing for motor performance in aging adults. Phys Ther. 1990; 70 820-826
- 54 Lupien S J, Leon M, de Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair N P, Thakur M, McEwen B S, Hauger R L, Meaney M J. Cortisol levels during human aging predict hippocampal atrophy and memory deficits. Nat Neurosci. 1998; 1 69-73
- 55 Matteo R S, Schwartz A E, Ornstein E, Young W L, Cang W. Pharmacokinetics of sufentanil in the elderly surgical patient. Can J Anaesth. 1990; 73 240-243
- 56 Maurer P M, Bartkowski R R. Drug interactions of clinical significance with opioid analgesics. Drug Safety. 1993; 8 30-48
-
57 McCaffery M, Pasero C.
Pain. Clinical Manual. St. Louis; Mosby 1999: 1-687 - 58 Mcintyre P E, Jarvis D A. Age is the best predictor of postoperative morphine requirements. Pain. 1995; 64 357-364
-
59 McQuay H J, Moore R A.
Buprenorphine kinetics in humans. In: Dowan AC, Lewis JW (eds.) Buprenorphine-combatting drug abuse with a unique opioid. New York; Miley-Liss 1995: 137-147 - 60 Meuldermans W, Wostenborghs R, Noorduin H, Camu F, van Steenberge A, Heykants J. Protein binding of the analgesics alfentanil and sufentanil in maternal and neonatal plasma. Eur J Clin Pharmacol. 1986; 30 217
- 61 Meuldermans W EG, Hurkmans R MA, Heykants J JP. Plasma protein binding and distribution of fentanyl, sufentanil, alfentanil and lofentanil in blood. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1982; 257 4-19
- 62 Michel M, Capriz F, Gnetry A. Doloplus-2, une échelle comportementale de la douleur validée chez la personne agée. Etude de la fiabilité. Rev Gériat. 2000; 25 155-160
- 63 Minto C F, Schnider T W, Egan T D, Youngs E, Lemmerns H JM, Gambius P L, Billard V, Hokr J F, Moore K HP, Herman D J, Muir K T, Mandema J W, Shafer S L. Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. I. Model development. Anesthesiology. 1997; 86 10-13
- 64 Minto C F, Schnider T W, Shafer S L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. II. Model application. Anesthesiology. 1997; 86 24-33
- 65 Monk J P, Beresford R, Ward A. Sufentanil. A review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs. 1988; 36 286-313
- 66 Morris J C, McManus D Q. The neurology of aging: normal versus pathologic change. Geriatrics. 1991; 46 47-54
- 67 Mrak R E, Griffin S T, Graham D I. Aging-associated changes in human brain. J Neuropathol Exp Neurol. 1997; 56 1269-1257
- 68 Olson G D, Bennett W M, Porter G A. Morphine and phenytoin binding to human plasma protein in renal and hepatic failure. Clin Pharmacol Ther. 1975; 17 677
- 69 Osborne R, Jorel S, Trew P, Slevin M. Morphine and metabolite behaviour after different routes of morphine administration: demonstration of the importance of the active metabolite morphine-6-glucuronide. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47 12-19
- 70 Osborne R J, Joel S P, Slevin M L. Morphine intoxication in renal failure: The role of morphine-6-glucuronide. Br Med J. 1986; 292 1548-1549
- 71 Parikh S S, Chung F. Postoperative delirium in the elderly. Anesth Analg. 1995; 80 1223-1232
- 72 Portenoy R K. Pain management in the older cancer patient. Oncology. 1992; 6 86-98
- 73 Roerig D L, Kotryl K J, Vucins E J, Ahlf S B, Dawson C A, Kampine J P. First pass uptake of fentanyl, meperidine and morphine in the human lung. Anesthesiology. 1987; 67 466-472
- 74 Romach M K, Piafsky K M, Abel J G, Khouw V, Sellers E M. Methadone binding to orosomucoid (alpha1-acid-glucoprotein). Determinant of free fraction in plasma. Clin Pharmacol Ther. 1981; 21 307-321
- 75 Rosow C E. Sufentanil citrate: A new opioid analgesic for use in anesthesia. Pharmacotherapy. 1998; 4 111-119
- 76 Schenk H D, Ensink F BM, Rhönisch M. Alfentanil-Porträt eines Opioids zur Anästhesie. München; Urban & Schwarzenberg 1993: 1-144
- 77 Scott J C, Stanski D R. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age: a simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987; 240 159-166
- 78 Selkoe D J. Aging brain, aging mind. Sci Am. 1992; 267 134-142
- 79 Sellers E M, Frecker R C, Romach M K. Drug metabolism in the elderly: confounding of age, smoking, and ethanol effects. Drug Metab Rev. 1983; 14 225-250
- 80 Shafer S L, Varvel J R. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology. 1991; 74 53-63
- 81 Shimp L A. Saftey issues in the pharmacologic management of chronic pain in the elderly. Pharmacotheray. 1998; 19 1313-1322
- 82 Smith M T, Watt J A, Cramond T. Morphine-3-glucuronide-a potent antagonist of morphine analgesia. Life Sci. 1990; 47 579-585
- 83 Taeger K. Pharmakokinetik der Opiate Dolantin, Morphin und Fentanyl. Anästh Intensivmed. 1981; 22 28-37
- 84 Taeger K, Lueg J, Finsterer U, Rödig G, Weninger E, Peter K. Thiopentalanflutung im Plasma während Narkoseinleitung. Anästh Intensivther Notfallmed. 1986; 21 169-174
-
85 Tucker G T.
Mechanisms of altered drug effects in the aged. In: Davenport HT (ed) Anesthesia and the aged patient. Oxford; Blackwell 1988: 126-144 - 86 Vestal R E, Norris A H, Tobin J D, Cohen B H, Schock N W, Andres R. Antipyrine metabolism in man: influence of age, alcohol, coffeine and smoking. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18 425-432
- 87 Ward S E, Goldberg N, Miller-McCauley V, Mueller C, Nolan A, Pawlik-Plank D, Robbins A, Stormoen D, Weisman D E. Patient-related barriers to management of cancer pain. Pain. 1993; 52 319-324
- 88 Westmoreland C, Hoke J F, Sebel P S, Hug C C Jr, Muir L T. Pharmacokinetics of remifentanil (GI87084B). Anesthesiology. 1993; 79 A372
- 89 Wood M. Plasma drug binding. implications for anesthesiologists. Anesth Analg. 1986; 65 786-804
- 90 Woodhouse A, Mather L E. The influence of age upon opioid analgesics use in the patient-controlled analgesia (PCA) environment. Anaesthesia. 1998; 53 208-216
Prof. Dr. med. Enno Freye
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